贯穿1型糖尿病进展阶段的人类胰腺综合组织病理学

为何胰腺的隐秘景观至关重要

1型糖尿病通常被描述为免疫系统攻击产生胰岛素的细胞，但人体胰腺内部随时间发生的实际变化一直难以窥见。本研究利用先进成像与计算分析，检查来自捐献人群的数万处微小细胞簇，追踪这些簇的大小、构成及与免疫细胞接触情况如何从早期危险阶段演变到长期疾病。该工作为1型糖尿病在器官内部的展开提供了更完整的图景，并提出了新的方法来追踪甚至将来可能延缓这一过程。

仔细观察微小的细胞岛屿

胰腺包含数千个称为胰岛的小簇，内含产激素细胞，包括产生胰岛素的β细胞和产生升糖素的α细胞。研究者使用一种染色方法，能在同一组织切片上逐一可视化多种激素和免疫细胞。随后他们以高倍扫描整片切片，并将图像输入开源软件，自动描出每个胰岛的轮廓、测量其形状和大小、记录存在的激素产生细胞并计数邻近的免疫细胞。这种方法使他们得以研究约25,000个来自无糖尿病捐献者、携带1型糖尿病相关抗体但血糖正常的捐献者、发病期捐献者以及长期确诊捐献者的个体胰岛。

随着1型糖尿病进展胰岛的变化

通过比较这些组别，研究团队发现胰岛健康以多种协同方式下降。如预期，临床1型糖尿病捐献者已经失去了大部分β细胞和整体胰岛质量，但研究表明α细胞和δ细胞也受到减少，而某些其他激素细胞则相对稳定。胰岛内细胞更加拥挤且形状更不规则，提示随着疾病进展结构性受损。一个关键模式是较小的胰岛（其中许多通常缺乏α细胞）倾向于较早丢失，而一些较大的胰岛在晚期前暂时保留更多β细胞然后再衰亡。尽管存在解剖区域的差异（例如富含胰腺多肽的区域），胰岛类型的总体分布及其衰退在器官不同部位看起来出人意料地相似。

症状出现前的早期警示信号

在那些携带糖尿病相关抗体但无症状的捐献者中，胰腺已显示出若干警示信号。胰岛周围聚集的免疫细胞明显增多，而某些β细胞产物如前胰岛素和一种伴随激素IAPP减少，即便胰岛素染色本身看起来相对正常。所谓“标准”胰岛的一大类相对数量减少，取而代之的是体积稍大、压力更大的簇。研究者借用单细胞基因组学中的模式发现工具，基于结构、激素含量和免疫细胞接触将胰岛分成不同簇群。他们观察到这些胰岛簇群在健康、抗体阳性风险、早期疾病到长期糖尿病之间呈阶梯式转变，表明这一过程在器官范围内进行，而非孤立的局部问题。

免疫攻击与更广泛的组织邻域

组织切片中1型糖尿病的经典标志是胰岛炎，即大量免疫细胞挤入少数胰岛。本研究证实此类“热点”确实存在，主要出现在一类较大且仍含胰岛素的胰岛中，但研究也显示它们仅占免疫活动的一部分。即便没有明显免疫聚集的胰岛，常常也出现前胰岛素和IAPP减少，提示损伤可能在免疫细胞离开后继续发生，或位于单片切片无法捕捉的平面之外。通过绘制整片切片中胰岛的位置，作者发现胰岛随时间变得更稀疏，仿佛受损或空洞胰岛的“岛屿”扩展并融合。富含免疫的胰岛往往处在更广泛的免疫活性升高的邻域内，再次指向胰腺内一种分布式、多灶性的过程。

这对理解1型糖尿病有何意义

对外行观察者而言，这项工作将1型糖尿病重新构架为胰腺内一种缓慢演变的景观，许多胰岛在整个器官范围内协同变化，而不是少数胰岛被随机打击。研究表明，携带糖尿病相关抗体但血糖正常的人群中，胰岛构成的微妙变化和免疫存在的上升已广泛存在。随着时间推移，较小的胰岛先行消失，较大的胰岛变形并丧失β细胞，胰岛的总体分布变得更稀疏和不规则。这一关于结构、细胞类型、免疫活动与空间布局的综合视角，提供了1型糖尿病的修订自然史，有望指导未来风险监测、干预时机的把握以及旨在保护尽可能多残存胰岛的治疗策略设计。

引用: van der Heide, V., McArdle, S., Nelson, M.S. et al. Integrated histopathology of the human pancreas throughout stages of type 1 diabetes progression. Nat Commun 17, 4293 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68610-1

关键词: 1型糖尿病, 胰岛, β细胞, 免疫细胞, 胰腺成像