慢性感染与肿瘤中T细胞的适应

当身体的防御者感到疲惫

我们的免疫系统设计用于驱逐像流感这样短暂的威胁。但世界上许多最致命的健康问题，包括艾滋病、肝炎和癌症，并非短期冲突——它们是持久的战争。本文综述解释了一类关键白细胞——杀伤性T细胞在被迫连续数月或数年作战时如何逐步改变。理解这种“疲惫但仍在工作”的状态正在重塑诸如癌症免疫疗法的治疗手段，并可能帮助我们设计更好的疫苗和抗病毒药物。

快速战斗与长期战争

在典型的短期感染中，初始的杀伤性T细胞识别新入侵的病原体，接受强烈的激活信号并迅速增殖。有些成为前线战士摧毁被感染细胞，另一些则成为长期存在的记忆细胞，在机体巡逻并在相同微生物再次出现时迅速响应。这些记忆细胞构成一支灵活的军队，驻扎在血液、淋巴结和组织中，能够在数小时内提高能量使用和武器产出。快速攻击与持久记忆之间的这种平衡正是疫苗在急性感染中取得成功的原因。

持续威胁如何重塑免疫细胞

慢性病毒感染和生长中的肿瘤提出了截然不同的挑战。在这里，杀伤性T细胞不断受到源源不断的警报信号以及病毒或肿瘤片段的轰炸。为了避免通过无休止的炎症耗损机体，这些细胞沿着另一条发育路径发展，称为耗竭。耗竭的T细胞失去部分战斗力：它们分裂减少、释放的有益分子变少、杀伤力迟缓。它们在表面展示许多抑制性开关，并在基因调控和能量代谢处理方式上发生深刻改变。重要的是，这并非简单的失败；这是一种适应形式，仍能抑制感染或肿瘤生长，但以牺牲完全控制为代价。

疲惫T细胞的层级与类型

耗竭的T细胞并非千篇一律。作者描述了一个从早期“干样”细胞到完全耗竭细胞的等级体系。干样耗竭细胞主要存在于淋巴结，保留自我更新的能力，并且仍能在治疗下产生更多专门化的后代。另一个极端是终末耗竭细胞，它们驻留在被感染的器官或肿瘤中，携带高水平的抑制性开关，难以被唤醒。两者之间是类效应细胞，在某些治疗下可恢复部分杀伤能力。这种分层结构在慢性人类感染（如艾滋病毒、乙肝和丙肝）以及许多癌症中都有体现，尽管子集的平衡和局部组织条件会产生疾病特异性的差异。

从病毒和肿瘤中学到的事情

长期存在的病毒感染揭示了持续暴露于病原体如何塑造T细胞行为。在艾滋病中，强烈且持续的激活推动深度耗竭，受调节性细胞和诸如IL‑10等抑制性分子的助推。在丙型肝炎中，即使治愈性药物清除病毒后，部分耗竭T细胞仍然存活，但它们携带一种“表观遗传疤痕”，使其无法表现为正常的记忆细胞。乙型肝炎呈现更加复杂的图景，一些针对病毒的T细胞表现出经典的耗竭特征，而另一些则被肝脏天然的耐受环境所抑制。在癌症中，T细胞面临的不仅是慢性刺激，还有低氧、营养稀缺和抑制性细胞构成的严酷微环境。该肿瘤微环境塑造出干样、组织驻留、无反应性（失能）和路人T细胞的混合，这些细胞共同决定肿瘤是被控制还是逃逸。

将疲惫细胞转化为治疗工具

这些见解催生了有针对性地作用于耗竭T细胞的突破性疗法。针对PD‑1、PD‑L1和CTLA‑4的检查点阻断抗体解除了部分抑制性刹车，尤其对干样耗竭细胞有效，已经改变了若干癌症的治疗。然而，大多数患者仍未获得长期益处，因为肿瘤隐藏其抗原、改变其周围环境或依赖额外的抑制机制。文章强调了新兴策略：将检查点药物与代谢重编程、诸如IL‑2或IL‑15的细胞因子、治疗性疫苗、表观遗传药物或工程化T细胞（如CAR‑T和TCR‑T）相结合。这些方法的目标不仅是重新激活疲惫的T细胞，还要引导其发育，远离有害的耗竭状态，走向持久的、可控制肿瘤或病毒的状态。

这为何对未来医学重要

作者总结道，慢性感染与肿瘤给我们带来了一个共同的教训：当免疫系统被迫进入长期战争时，其细胞会以既保护又限制我们的方式进行适应。耗竭的T细胞通过防止失控性损伤来维持生命，但它们也让病毒和癌症有空间持续存在。免疫治疗的未来在于解读这些细胞的“适应程序”，并学会如何重新引导它们。通过整合T细胞在组织中的位置、随时间的演化以及哪些分子回路决定其命运，临床医生或能设计出在保留耗竭保护性一面的同时，安全增强清除慢性感染与癌症能力的疗法。

引用: Luxenburger, H., Thimme, R. & Hofmann, M. T cell adaptation in chronic infections and tumors. Cell Mol Immunol 23, 440–456 (2026). https://doi.org/10.1038/s41423-026-01405-y

关键词: T细胞耗竭, 慢性感染, 癌症免疫治疗, 肿瘤微环境, 免疫检查点抑制