溶解性IFNγ储存在细胞毒性颗粒中并与颗粒酶B共同释放以介导细胞毒性T淋巴细胞的杀伤

杀手免疫细胞如何瞄准目标

我们的免疫系统依赖专门的“杀手”T细胞来追踪被病毒感染和发生癌变的细胞。本研究揭示了这些杀手工作方式的一个令人惊讶的转折：一种著名的免疫信使干扰素γ（IFNγ）不仅是远距离的信号分子，而且还可以像武器一样被打包在与穿孔素和颗粒酶B等毒性成分同属的颗粒中，直接作用于靶细胞。理解这种双重作用有助于科学家设计更智能、既更精确又更强大的癌症免疫治疗方法。

免疫信使的两种作用方式

通常认为IFNγ是一种广播式信号。被释放后，它警示周围细胞、增强它们的防御能力，并重塑肿瘤微环境以有利于免疫攻击。传统上，它被视为调节因子而非直接的杀伤分子。另一方面，细胞毒性T淋巴细胞（CTL）使用充满穿孔素和如颗粒酶B等酶的紧凑颗粒来在靶细胞上打孔并触发其死亡。作者要回答的关键问题是，IFNγ是否仅在远处发挥作用，还是也参与这种近距离、基于颗粒的直接杀伤。

隐藏在杀手颗粒中的储备

通过对小鼠和人类CTL进行高分辨率成像，研究人员发现相当一部分IFNγ实际上物理地储存在与颗粒酶B同属的颗粒中。这些储存单元有不同形式：简单的单核颗粒和更复杂的多核颗粒，后者可以脱落坚固的“攻击颗粒”。团队发现，大多数IFNγ阳性隔室也携带颗粒酶B，这表明IFNγ并非在细胞内随意分布，而是被有意地分选进CTL的主要杀伤机械中。作者将这部分称为“溶解性IFNγ”，以区别于在细胞其他部位更弥散地合成和释放的IFNγ。

在杀伤位点的协调释放

当CTL与靶细胞形成称为免疫突触的紧密接触时，这些颗粒会向界面奔赴并与膜融合。活细胞成像显示，IFNγ和颗粒酶B常常同时从同一颗粒中释放出来，呈现为快速扩散的云状或持续时间更长的攻击颗粒。在小鼠和人类中，接触最初几分钟内释放的大部分IFNγ都是与颗粒酶B捆绑在一起的。破坏对颗粒释放至关重要的启动蛋白Munc13-4，会阻断这一早期的溶解性IFNγ爆发，并显著降低CTL杀伤靶细胞的能力，尽管这些细胞在内部仍能合成正常量的IFNγ。

在肿瘤细胞内增强死亡信号

从功能上看，溶解性IFNγ并非陪衬。当作者在CTL与肿瘤细胞共同培养物中中和IFNγ时，杀伤率下降；补充额外IFNγ可以恢复甚至增强这一效应，但仅在穿孔素和颗粒酶B同时存在的情况下才有效。单独的IFNγ并不能杀死肿瘤细胞。相反，它在颗粒酶进入细胞并造成破损后放大了细胞的死亡通路。研究追踪到这一下调被归因于IFNγ–STAT1–caspase-3通路，即靶细胞内导致程序性细胞死亡的一系列信号。在小鼠肿瘤模型中，浸润肿瘤的CTL携带含有颗粒酶B和IFNγ的颗粒，这支持该机制在真实肿瘤中而不仅是培养体系内也同样起作用的观点。

第二条、更缓慢的信号途径

故事并未在突触处结束。在长期刺激下，CTL也会从远离接触位点的细胞膜区域释放IFNγ。这种延迟且更不集中分布的分泌不依赖于Munc13-4，且似乎来自可出芽产生微小囊泡的多囊泡体，类似于外泌体。成像和生化分离显示这些隔室中也存在IFNγ。这第二类池很可能作为更广泛的通信通道，使周围组织浸润于IFNγ之中，从而调整整体免疫反应，即便在聚焦的溶解性池在攻击点发挥作用时，周围也能获得更广泛的信号调节。

这对癌症治疗有何意义

对普通读者来说，结论是：杀手T细胞并不依赖单一武器，而是依靠协调的武器库。曾被认为只是远程信使的IFNγ，也被预先装载进CTL最锋利的工具中，并在接触瞬间直接注入肿瘤细胞，在那里它与穿孔素和颗粒酶B协同作用，推动这些细胞走向死亡。与此同时，更慢、更弥散的IFNγ释放则塑造更广泛的肿瘤环境。这种紧密靶向与全局信号相结合的双重体系，有助于解释CTL如何既是精准的杀手又是强大的免疫调节者，并为改进下一代癌症免疫疗法提供了新的调控手段，例如调节与颗粒相关的IFNγ水平。

引用: Li, X., Schirra, C., Wirkner, ML. et al. Lytic IFNγ is stored in cytotoxic granules and coreleased with granzyme B to mediate cytotoxic T lymphocyte killing. Cell Mol Immunol 23, 400–416 (2026). https://doi.org/10.1038/s41423-026-01391-1

关键词: 细胞毒性T细胞, 干扰素γ, 颗粒酶B, 肿瘤免疫, 免疫突触