肿瘤相关巨噬细胞及其与肿瘤微环境空间单细胞图谱

为什么肿瘤周围环境很重要

癌症并非孤立生长。它们栖息在一个由免疫细胞和结缔组织组成的繁忙“邻里”中，这些邻居要么遏制肿瘤，要么助其扩散。本研究详尽绘制了一类关键免疫细胞——肿瘤相关巨噬细胞在多种癌症中的分布，展示了它们在肿瘤内的位置、与周围细胞的相互交流，以及这种隐秘对话如何影响治疗效果，包括现代免疫疗法。

在空间中观察单个细胞

研究者结合了两种强有力的方法来读取数千个细胞的基因活性：一种在把细胞从组织中分离后对单细胞进行测序，另一种在薄组织切片中保留细胞的原位位置。通过整合来自十六种人类癌症的逾一百万个细胞和数十个组织切片的数据，他们建立了一个大型的肿瘤微环境图谱。在该图谱中，他们聚焦于巨噬细胞——既能攻击入侵者又能支持修复的免疫细胞，并发现这些细胞相比其他免疫细胞更倾向于聚集在癌细胞附近。

助力免疫细胞的多种“口味”

研究团队并未沿用传统的两分法，而是鉴定出二十八个不同的亚群体。有些亚群跨多种癌症普遍存在，而另一些则主要在某些器官中出现。其中若干亚群更像是来自正常组织的长期驻留细胞，另一些则与炎症或招募淋巴细胞的强信号通路相关。多个巨噬细胞亚群同时具备传统上被称为“攻击性”和“修复性”的特征，强调真实肿瘤中的巨噬细胞很少能被简单地归入好或坏的二分法。

巨噬细胞所处位置决定其功能

通过将图谱叠加到肿瘤的空间图上，研究者展示了巨噬细胞亚群占据不同的生态位。有些在肿瘤核心聚集——该区域通常缺氧且富含新生血管；另一些则偏好外缘或邻近的正常组织。位于肿瘤核心的巨噬细胞与参与糖代谢和产酸的基因相关，提示它们可能帮助满足快速增殖的癌细胞的能量需求。一个特定的炎症亚群产生招募其他白细胞并促进新血管形成的信号，进一步支持肿瘤扩张。

与杀伤性T细胞及成纤维细胞的对话

有两类巨噬细胞因与CD8+ T细胞——肿瘤主要的杀伤细胞——关系密切而突出。一类似乎有助于激活这些T细胞，其存在常与较好的预后和对免疫检查点抑制剂更强的反应相关。另一类产生强烈的化学引诱物，将T细胞吸引到肿瘤周围，但在一些情况下，这些T细胞最终在肿瘤边缘徘徊而未进入核心，从而无法发挥最大杀伤作用。研究还发现巨噬细胞与癌症相关成纤维细胞间的紧密联系——后者是构建瘢痕样基质的结构细胞。某些巨噬细胞似乎向成纤维细胞样状态转变，另一些则分泌名为SPP1的蛋白，激活成纤维细胞并帮助它们在肿瘤周围形成致密屏障和支撑结构。

对未来癌症护理的意义

总体而言，这项工作将肿瘤相关巨噬细胞描绘为肿瘤“邻里”的核心组织者，而非被动的旁观者。通过影响血管形成、为癌细胞代谢供能、构建物理屏障以及引导T细胞和其他免疫细胞，不同的巨噬细胞亚群可以抑制肿瘤或助其繁荣。该图谱强调了若干信号通路和细胞状态，例如肿瘤核心的SPP1产生型巨噬细胞以及与成纤维细胞协同的巨噬细胞，作为旨在重编肿瘤微环境并提升免疫治疗效果的潜在治疗靶点。

引用: Nie, Rc., Hu, Gs., Cao, Sq. et al. Spatial single-cell landscape of tumor-associated macrophages and their crosstalk with the tumor microenvironment. Cell Discov 12, 35 (2026). https://doi.org/10.1038/s41421-026-00888-3

关键词: 肿瘤相关巨噬细胞, 肿瘤微环境, 空间转录组学, 癌症免疫治疗, 癌症相关成纤维细胞