新霉素诱导耳毒性中Hippo–YAP/COX2信号通路对脂滴积聚的调控

当治疗感染威胁听力

氨基糖苷类抗生素如新霉素在治疗严重感染时可能挽救生命，但它们带来一个常被忽视的代价：可能会永久损伤使我们听见声音的脆弱感受细胞。本研究提出了一个对患者和临床医生都很重要而又简单的问题：这些药物为何会损害听力，我们能否在不放弃其益处的情况下保护耳朵？

细胞内的脂肪储存及其重要性

几乎每个细胞内都有充满脂质的小液滴，作为能量和构建材料的储备库。这些“脂滴”有助于将潜在有害的脂质封存，防止它们自由游走并损伤脆弱结构如膜和线粒体。作者显示，在内耳细胞和幼年小鼠的耳蜗中，暴露于新霉素会打乱这一脂质处理系统。在中等剂量下，脂滴堆积，表明细胞在试图封存有毒脂质；随着损伤加剧，脂滴本身开始破裂，这表明细胞最后的防线正在崩溃，损害正在扩散。

细胞安全开关失灵

研究团队关注了被称为Hippo–YAP的分子系统，它像一种控制细胞生长与存活的安全开关。在健康的内耳组织中，YAP蛋白支持毛细胞的健康并参与代谢调节。新霉素处理后，来自培养听觉细胞的基因活动模式显示Hippo通路活性增强而YAP水平下降。显微镜观察和蛋白质测定证实，在细胞培养和被处理小鼠的毛细胞中YAP含量下降，并伴随应激和损伤的增加。当研究者用药物抑制YAP或在基因改造小鼠中有针对性地删除毛细胞内的YAP时，新霉素导致的脂滴积聚、细胞死亡和听力损失均比单独使用新霉素更严重。

增强一种保护性通路

既然丧失YAP会使情况恶化，提高YAP是否能带来帮助？为验证这一点，科学家们在听觉细胞和小鼠毛细胞中人为提升了YAP水平。在培养皿中，补充额外的YAP减少了新霉素暴露后异常的脂滴堆积并降低了细胞死亡率。在活体小鼠中，研究组使用了一种旨在靶向毛细胞并驱动YAP表达的基因治疗病毒。接受YAP增强病毒且在新霉素处理前给予的小鼠，比接受生理盐水的对照动物保留了更多毛细胞并具有更好的听力敏感性。这些实验表明，至少在该模型中，增强YAP信号有助于毛细胞应对抗生素引起的代谢压力。

脂质处理过程中的关键中介

为了解YAP如何与脂质平衡相连，作者比较了与YAP和脂质调控相关的基因集，并突出了一个名为COX2的酶。该蛋白有助于将某些脂肪分子转化为信号分子。新霉素降低了听觉细胞中的COX2水平，但提高YAP可以恢复COX2。当研究者用选择性抑制剂阻断COX2时，额外YAP的保护作用在很大程度上消失：新霉素后脂滴再次堆积，更多细胞进入程序性死亡。这指向了一系列事件：YAP维持COX2水平，COX2有助于控制脂滴，而这一链条一旦被扰乱，毛细胞就更易受损。

这对保护听力意味着什么

简而言之，这项研究提出，一些抗生素相关的听力损失源于内耳细胞储存和管理脂质方式的崩溃。新霉素降低了YAP，进而降低了COX2，打乱了脂滴平衡并推动毛细胞走向死亡。通过在毛细胞中增强YAP，研究者能够稳定这一系统，限制异常脂滴堆积并在小鼠中保留听力。尽管这项工作仍处于实验阶段，但它表明未来针对稳定细胞脂质管理或微调YAP–COX2通路的治疗策略，可能在患者接受具有耳毒性的强效药物时帮助保护听力。

引用: Hao, W., Gao, S., Guo, S. et al. Regulation of lipid droplets accumulation by the Hippo–YAP/COX2 signaling pathway in neomycin-induced ototoxicity. Cell Death Discov. 12, 248 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03115-w

关键词: 新霉素, 听力损失, 毛细胞, 脂滴, YAP COX2 通路