NAT10 通过提高胃癌中 DUSP1 和 PD-L1 的表达促进顺铂耐药和免疫逃逸

这项研究对患者为何重要

对于许多晚期胃癌患者，化疗和新型免疫药物带来希望，但肿瘤常常学会在体内存活并躲避免疫防御。本研究揭示了一种称为 NAT10 的细胞内酶如何帮助胃癌细胞抵抗广泛使用的药物顺铂并逃避免疫攻击，并提出了通过联合治疗针对这一弱点的可能途径。

为顽固肿瘤提供隐形帮手

研究人员聚焦于与原始药物敏感细胞相比已对顺铂产生耐药性的胃癌细胞。他们发现耐药细胞中 NAT10 及 RNA 上一种称为 ac4C 的化学修饰含量明显更高。当他们在敏感细胞中人工提高 NAT10 水平时，这些细胞对顺铂的存活能力增强并形成更多克隆。相反，抑制 NAT10（通过基因干预或小分子 remodelin）则使耐药细胞在培养皿和小鼠体内更易被顺铂杀死。患者数据也显示，NAT10 水平较高的肿瘤往往预后更差，将该酶与真实世界的治疗失败联系起来。

NAT10 如何保护癌细胞免于死亡

为了解 NAT10 的作用机制，团队分析了全局基因表达，锁定了已知可减弱多种癌症化疗效果的基因 DUSP1。在耐药的胃癌细胞中，DUSP1 水平升高，但在抑制 NAT10 后 DUSP1 降低。科学家证明 NAT10 能物理结合 DUSP1 的 RNA 并在特定位点添加 ac4C 标记，使该 RNA 更加稳定，从而产生更多的 DUSP1 蛋白。额外的 DUSP1 随后抑制了称为 JNK 与 ERK 的细胞应激和死亡通路，减少关键“自杀”蛋白的激活。在细胞和小鼠实验中，恢复 DUSP1 可逆转大部分通过关闭 NAT10 获得的敏感性，表明 DUSP1 是 NAT10 驱动的药物耐受性中的主要参与者。

帮助肿瘤躲避免疫系统

研究还发现了 NAT10 支持的第二种免疫相关机制。耐药细胞显示出更高含量的 PD-L1——一种能关闭攻击性 T 细胞的表面蛋白。NAT10 提升了 PD-L1 水平，而丧失或抑制 NAT10 则使其下降。然而，这种调控并非来源于对 PD-L1 RNA 的直接化学修饰。相反，NAT10 稳定了另一基因 FOSB 的 RNA，FOSB 在细胞核中充当开关，结合 PD-L1 基因的调控区并促进其表达。当降低 FOSB 时，PD-L1 随之下降，NAT10 对 PD-L1 的影响大体消失，揭示了一个 NAT10–FOSB–PD-L1 链条，帮助肿瘤规避免疫攻击。

增强免疫疗法的效力

由于 PD-L1 是广泛使用的 PD-1 抗体的靶点，研究人员测试了干预 NAT10 是否能使这些免疫疗法更有效。在携带顺铂耐药胃肿瘤的小鼠模型中，通过基因敲低或使用 remodelin 抑制 NAT10，肿瘤内杀伤性 CD8 T 细胞的数量和活性增加，使 PD-1 抗体治疗更有效地缩小肿瘤。相反，强制使细胞产生更多 NAT10 削弱了 PD-1 治疗的效果并减少了这些免疫细胞的存在和活力。人体肿瘤样本也支持这些发现，显示 NAT10 含量高的癌症往往活跃的 CD8 T 细胞更少。

对未来癌症治疗的意义

综上所述，这些结果将 NAT10 描绘为一个核心枢纽，既使胃癌细胞对顺铂更为顽固，又帮助它们躲避免疫系统。通过稳定支持生存和免疫逃逸的关键 RNA，NAT10 将天平倾向于肿瘤。针对 NAT10 的药物，尤其是与顺铂和 PD-1 免疫疗法联合使用，未来可能为耐药性胃癌患者提供更有效且更持久的治疗选择。

引用: Qian, L., Gao, W., Wang, X. et al. NAT10 promotes cisplatin resistance and immune escape by increasing the expression of DUSP1 and PD-L1 in gastric cancer. Cell Death Discov. 12, 237 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03107-w

关键词: 胃癌, 顺铂耐药, NAT10, PD-L1, 免疫疗法