p63 在皮肤稳态与疾病中的作用：分子机制与治疗潜力

为何这个皮肤基因与你息息相关

我们的皮肤不仅仅是覆盖身体：它锁住水分、阻挡病原体，并在日常磨损后自我修复。本文探讨了一个被称为 p63 的主控基因，它像指挥家一样协调皮肤的多项重要功能。当 p63 正常工作时，它有助于构建和更新健康的皮肤；当其缺失、突变或调控失常时，可能导致皮肤脆弱、伤口愈合不良、早期衰老特征，甚至皮肤癌。理解这一单一基因如何影响皮肤健康的诸多方面，为治疗顽固性皮肤疾病开辟了新途径。

位于皮肤控制中心的基因

p63 隶属于与著名抑癌基因 p53 相同的基因家族，但在皮肤中发展出自己的专长。该基因可以通过不同的转录和剪接形式产生几种 p63 蛋白的同工型。两类主要同工型占主导：TAp63 在应激条件下更为活跃，而 ΔNp63 在皮肤的基底层中高度富集。它们共同调控皮肤细胞是继续分裂、开始成熟还是在损伤时停滞。ΔNp63 主要支持生长和更新，而 TAp63 倾向于保护细胞免受应激并抑制肿瘤。二者的平衡使我们的皮肤在一生中既保持弹性又维持有序。

构建层次、屏障与皮肤附属结构

从早期胚胎到成人，p63 帮助将一层简单的细胞片转变为我们所见的分层、分化的皮肤组织。它引导早期细胞选择皮肤命运，而不是分化为神经或其他组织。随着发育推进，p63 指导形成不同的层次——可分裂的基底细胞、中间的成熟细胞以及形成坚韧屏障的外层细胞。它还参与毛囊、汗腺的构建以及将相邻细胞锁定在一起的紧密连接的形成。许多这种控制作用是通过 p63 对 DNA 包装状态的影响实现的：它可以打开或关闭基因组的区域，使整套皮肤基因在适当时机被开启或关闭。

维持皮肤的更新与修复

即便在发育结束后，p63 仍对日常皮肤更新和伤口修复至关重要。在基底层，ΔNp63 通过支持干细胞的分裂能力并阻止其过早成熟来维持干细胞库。它通过下调阻止细胞周期的基因、调控 Wnt 与 Notch 等主要信号通路以及与重塑染色质的蛋白协作来实现这些功能。p63 还重编程细胞的能量利用，增强糖代谢并微调脂质生成，以便快速分裂的皮肤细胞获得足够的能量并抵御氧化应激。在伤口愈合期间，干细胞中的 p63 水平和稳定性升高，帮助它们增殖并迁移以填补缺口并重建屏障。

当 p63 出问题时：从遗传综合征到癌症

由于 p63 位于调控层级的高位，该基因的缺陷可导致广泛的皮肤与外胚层相关疾病。p63 关键结构域的遗传性突变会引发外胚层发育不良综合征，表现为脆弱、干燥的皮肤并伴随毛发、指（趾）甲、牙齿与肢体问题，常合并唇腭裂。p63 活性在获得性疾病中也会改变：在特应性皮炎中，p63 信号改变有助于屏障受损和慢性炎症；在皮肤鳞状细胞癌中，同一蛋白可根据疾病阶段同时呈现致癌和抑癌两面性：某些 ΔNp63 形式促进肿瘤生长，而 TAp63 则抵御恶性转化。p63 信号失衡还与瘢痕疙瘩及表现为硬皮样皮肤的早衰综合征有关。

通向靶向皮肤治疗的新路径

对 p63 如何协调皮肤生物学的理解不断加深，已催生新的治疗思路。研究者正在测试小分子药物以稳定有缺陷的 p63 蛋白或恢复其正常构象，以及选择性纠正有害突变的基因沉默和基因编辑方法。使用纠正后患者细胞的个性化干细胞疗法在修复特定 p63 综合征的角膜和皮肤缺陷方面显示出希望。诸如靶向光疗等非侵入性方法可能提升 p63 活性以加速伤口愈合或强化屏障。总体而言，文章得出结论：p63 既是正常皮肤功能的基石，也是强有力的治疗切入点；通过理解并调整这一主控因子，临床医生或许有朝一日能更精确、更有效地治疗一系列目前顽固的皮肤疾病。

引用: Cong, Y., He, Z., Hao, H. et al. p63 in skin homeostasis and disease: molecular mechanisms and therapeutic potentials. Cell Death Discov. 12, 154 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03060-8

关键词: p63, 皮肤再生, 外胚层发育不良, 表皮干细胞, 皮肤鳞状细胞癌