Uttroside B（一种美国 FDA 指定的“孤儿药”）通过 EGFR/ERK 介导抑制 SREBP-1 和 STAT-3，减缓肝细胞癌及其肺转移的发生

这项肝癌研究为何重要

肝细胞癌是常见且致命的肝癌类型，常向肺转移且对现有药物具有抵抗性。本研究考察了一种名为 uttroside B 的植物来源化合物，该物质已被美国食品药品监督管理局列为孤儿药。研究提出一个简单的问题：它能否关闭肿瘤中的关键生长信号，从而在对机体副作用可控的情况下，减缓原发肿瘤及其向肺的转移？

来自茄科植物的新希望

Uttroside B 是从常见的黑茄科植物中分离出的天然分子。早期研究显示，它比一线标准治疗索拉非尼对肝癌细胞更具杀伤力，且在动物身上耐受性良好。然而，其在细胞内的具体作用机制以及是否能阻止肿瘤侵袭并形成远处转移尚不清楚。研究者着手绘制 uttroside B 关闭的主要分子开关，并在高度模拟人类疾病的小鼠模型中检验其对原发肝瘤和肺转移的影响。

关闭癌细胞中的关键生长开关

通过在人类肝癌细胞中进行广泛的基因和蛋白活性筛查，研究团队发现 uttroside B 明显抑制了肿瘤细胞内几条已知的生长与存活通路。中心节点是一个名为 EGFR 的表面蛋白，通常感受生长信号并沿称为 ERK 的通路向内传递。该通路进而促进驱动脂质生成和细胞分裂的分子。当细胞接受 uttroside B 处理后，EGFR 活性及其 ERK 伙伴下降，下游控制脂质代谢和细胞周期的因子也随之减少。计算对接显示 uttroside B 可以适配 EGFR 与现有抑制剂结合的相同区域，暗示其可能与该开关存在直接物理相互作用。

证明药物靶点及其对细胞行为的影响

团队随后检验了阻断 EGFR 与 ERK 是否会改变 uttroside B 的效应。当他们在加入 uttroside B 之前使用已知化学抑制剂或基因学工具使 EGFR 或 ERK 失活时，该化合物在杀伤癌细胞、诱导程序性细胞死亡以及阻止细胞穿过蛋白基质侵袭方面的作用显著减弱。相比之下，阻断另一条通路 mTOR 并未减弱 uttroside B 的效应，有时甚至增强其作用。这些实验将 EGFR 和 ERK 确定为 uttroside B 作用的关键调控因子。同时，uttroside B 逆转了使癌细胞脱落和迁移的特征：它降低了与可移动的间质表型相关的标志物，提高了更稳定的上皮表型标志物，并降低了与侵袭性扩散相关的 STAT3 活性。

从培养皿到小鼠：阻止肝肿瘤和肺转移

为验证这些细胞学变化能否转化为疾病控制，科学家们在携带人类肝癌的小鼠中进行了实验。在一种原位模型中，人类肿瘤细胞直接植入肝脏，未治疗的动物大多形成体积大、分化差的肿瘤，伴随重度纤维化肝脏和升高的血液肝损伤标志物。每隔一天给予 uttroside B 的小鼠显示出明显更少且更小的肝肿瘤、肝组织更健康且瘢痕形成减少，以及近乎正常的肝肾功能检测值。经治疗动物的肿瘤样本显示出更少的分裂细胞和明显降低的活化 EGFR 与 ERK 水平，并伴有广泛的 DNA 片段化，符合凋亡而非混乱性组织坏死的特征。

阻止癌细胞向肺的转移

研究者还通过将具侵袭性的肝癌细胞注入小鼠血液，建立了转移模型。在对照组中，肺部充满众多肿瘤结节，许多结节伴有与侵袭性疾病相关的组织崩解。在接受 uttroside B 处理的小鼠中，仅少数动物出现肺部结节，且结节更小、更少。肺组织大体正常，血液检测再次显示肝肾功能受保护。经治疗动物的转移性肿瘤表现出降解周围组织的酶水平降低，同时活化的 EGFR、ERK 和 STAT3 水平也减少，这与细胞培养中观察到的变化一致。

这对患者意味着什么

综合来看，这些发现表明 uttroside B 如同对肝癌中心生长与转移开关的精准制动。通过靶向 EGFR/ERK 通路及其关联的脂质处理和转移表型调控因子，该化合物不仅在体外杀死肝癌细胞，还在小鼠体内抑制肝脏肿瘤生长并限制向肺的新肿瘤播种，同时保护主要器官功能。尽管仍需进一步的动物研究并最终在人类中验证，这项工作支持将 uttroside B 作为未来肝癌治疗的有力候选，尤其适用于易复发和易转移的肿瘤患者。

引用: Keerthana, C.K., Rayginia, T.P., Kalimuthu, K. et al. Uttroside B, a US FDA-designated ‘Orphan Drug’, mitigates the development of hepatocellular carcinoma and its pulmonary metastasis via EGFR/ERK-mediated inhibition of SREBP-1 and STAT-3. Cell Death Discov. 12, 250 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03055-5

关键词: 肝癌, 肝细胞癌, EGFR 通路, 转移, 天然化合物