FGFR1 通过调节依赖 SIRT3 的乳酸酰化和代谢重编程抑制卵巢癌进展

这项研究为何重要

卵巢癌是女性中致死率较高的癌症之一，部分原因是常在晚期才被发现且易于快速转移。本研究探讨了卵巢细胞内一个鲜为人知的保护性开关——一种名为 FGFR1 的蛋白，并展示了它如何帮助抑制肿瘤生长和能量利用。通过理解该开关的工作方式，研究为医生提供了可能减缓病情、改善患者结局的新思路。

卵巢癌中的一位令人意外的“保护者”

许多癌症通过上调某些生长开关来驱动肿瘤扩增，FGFR1 经常被视为其中之一。在肺癌和乳腺癌中，FGFR1 水平升高通常与较差的预后相关。然而在这里，情况有所不同。通过分析大型公开数据库和数百例女性的肿瘤样本，作者发现卵巢肿瘤中的 FGFR1 实际上低于正常卵巢组织。肿瘤中 FGFR1 尤其低的患者往往病情更晚期、存活期更短，这提示在卵巢癌情境中该蛋白更像是刹车而非油门。

低 FGFR1 如何塑造肿瘤及免疫环境

为深入研究，团队比较了高 FGFR1 与低 FGFR1 肿瘤的基因活性，发现调控细胞生长、组织结构和常与癌症相关的信号通路的广泛变化。FGFR1 较低的肿瘤还显示出肿瘤微环境的重塑迹象，包括巨噬细胞、B 细胞和 T 细胞等免疫细胞的存在差异，以及帮助肿瘤逃避免疫攻击的分子改变。这些模式提示 FGFR1 不仅影响癌细胞的行为，也可能左右机体防御对肿瘤的反应。

能量使用、酸性堆积与一种新型蛋白修饰标志

癌细胞常改变能量生产与利用方式，偏向一种以消耗葡萄糖为主的代谢风格，产生大量乳酸。本研究证实，外加乳酸会促进卵巢癌细胞生长并增加一种新近发现的蛋白化学标记——乳酸酰化。研究者显示，当他们在卵巢癌细胞系中降低 FGFR1 时，细胞的增殖、迁移与侵袭能力更强；而提高 FGFR1 则产生相反效果：细胞增速放缓、乳酸生成减少、细胞燃料生成降低，关键蛋白及组蛋白上的乳酸酰化标记也减少。这些变化表明 FGFR1 有助于把细胞从高乳酸、高生长状态引导走开。

一位关键的伴侣蛋白维持代谢平衡

团队随后鉴定出该过程中一个关键伴侣蛋白——位于线粒体、负责微调代谢的 SIRT3。他们发现 FGFR1 与 SIRT3 结合并支持其生成与稳定，防止其被过快降解。当 FGFR1 水平上升时，SIRT3 增加，能量生成从强烈的糖代谢转向其它途径，乳酸及乳酸酰化水平下降。去除 SIRT3 后，FGFR1 的这些抑制效应大多消失：细胞再次产生更多乳酸，生长信号恢复强劲，乳酸酰化水平升高。这表明 FGFR1 的大部分保护作用是通过 SIRT3 实现的。

在活体动物中测试该开关

为检验这些发现是否在更真实的环境中成立，研究者将具有不同 FGFR1 水平的人类卵巢癌细胞植入小鼠体内。缺失 FGFR1 的肿瘤长得更大，表现出更多侵袭特征和更高的细胞分裂率，而表达额外 FGFR1 的肿瘤则保持更小且不那么侵袭性。来自这些动物的肿瘤样本也与细胞培养结果相呼应：FGFR1 水平与肿瘤内乳酸生成和乳酸酰化标记的变化一致，进一步支持该开关在活体组织中塑造生长和代谢的观点。

对患者意味着什么

综合来看，这项工作将 FGFR1 描绘为卵巢癌中一种依情境而定的肿瘤抑制因子。FGFR1 与 SIRT3 协同作用，抑制癌细胞异常的能量利用、减少乳酸堆积，并限制推动生长与转移的蛋白化学修饰。对患者而言，这提示 FGFR1–SIRT3 轴可能成为有价值的预后标志，并可作为未来旨在重塑肿瘤代谢与周围免疫环境的治疗策略的潜在靶点。

引用: Jiang, F., Huang, H., Dong, Z. et al. FGFR1 suppresses ovarian cancer progression by modulating SIRT3-dependent lactylation and metabolic reprogramming. Cell Death Discov. 12, 244 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03054-6

关键词: 卵巢癌, 肿瘤代谢, 乳酸, FGFR1, SIRT3