癌症中的程序性细胞死亡：以坏死样凋亡为靶点杀死肿瘤细胞

为何用新方式杀死癌细胞很重要

许多抗癌药物试图诱导肿瘤细胞进入一种整洁的自我毁灭方式，称为凋亡。但很多顽固性癌症学会躲避这一信号，使治疗效果下降。本文探讨另一种更粗犷的细胞死亡形式——坏死样凋亡，它可能帮助医生应对耐药肿瘤并唤醒机体自身的抗癌免疫。

通往肿瘤细胞死亡的不同路径

坏死样凋亡是一种程序性细胞死亡，显微镜下看起来凌乱，伴随细胞膜破裂和细胞内容物外泄，但由一套明确的蛋白质控制。核心由三种关键分子构成，既像开关又像执行者：RIPK1、RIPK3 和 MLKL。当某些应激信号或炎性分子与细胞表面的受体结合时，这些蛋白可组装成分子“死亡机器”，在细胞外壳上打孔导致细胞破裂。与意外损伤不同，这一路径受到严格调控，细胞和理论上药物都可以将其打开或关闭。

信号如何在“安静”与“喧闹”死亡间做出选择

在受压的细胞内，若干检查点决定细胞是安静地死亡还是释放炎性信号。一种常见触发子是肿瘤坏死因子（TNF）与其受体结合，最初形成的复合体通常促进细胞存活和炎症。加在该复合体中 RIPK1 上的化学标签有助于抑制其致命潜力。如果这些标签被移除，或另一个关键酶——半胱天冬酶-8（caspase-8）被阻断，RIPK1 就可能离开安全区，与 RIPK3 结合形成“坏死体（necrosome）”，进而激活 MLKL 损伤细胞膜。其他传感器，例如在病毒感染或代谢应激时检测异常 DNA 形式的蛋白 ZBP1，也可以输入这套机制，有时甚至绕过 RIPK1。通过这种方式，细胞使用相同的核心工具，根据感知到的危险类型做出不同反应。

坏死样凋亡何时有利或有害于癌症控制

由于坏死样凋亡以细胞破裂告终，会向肿瘤微环境释放警报信号和细胞碎片。这些外泄分子可以通过促使树突状细胞成熟并激活杀伤性 T 细胞来动员免疫系统，帮助机体识别并攻击癌症。在某些癌症中，低水平的 RIPK3 或 MLKL 与更差的预后相关，提示肿瘤可能故意沉默该通路以逃避免疫。然而，同样的炎性混合物也可能适得其反。坏死样凋亡期间释放的某些细胞因子和化学趋化因子可招募免疫抑制性细胞、促进血管生成并支持肿瘤扩散。临床研究反映了这种双重性：在某些肿瘤类型中，强烈的坏死样凋亡标志物与更好生存相关，而在另一些类型中则与更具侵袭性的疾病相关联。

翻转开关的药物、天然化合物与智能颗粒

研究人员正在测试多种方式以推动肿瘤细胞进入坏死样凋亡，尤其是在它们对标准化疗不再敏感时。一些现有药物在与半胱天冬酶抑制剂联合使用时，可以将细胞从安静的凋亡转向炎性的坏死样凋亡。天然物质如紫草素（shikonin）、雷公藤内酯（celastrol）及相关植物来源分子可提升活性氧并增加细胞应激，从而激活 RIPK1–RIPK3–MLKL 轴，甚至在耐药癌细胞中也有效。超越简单药物的还有纳米医学，它提供了更精确的控制。微小的工程颗粒可靶向肿瘤，并通过光、热或超声被激活，在局部产生有利于坏死样凋亡的损伤。这些方法既能杀死肿瘤细胞，又能刺激免疫反应，可能与现代免疫疗法协同工作。

对未来癌症治疗的希望与警示

作者总结认为，将癌细胞强制引入坏死样凋亡可能成为治疗工具箱中的有价值补充，尤其针对已关闭传统自毁通路的肿瘤。然而，他们强调，如果不能精确定位，启动这种“烈性”细胞死亡风险很大，因为同样能提醒免疫系统的炎症也可能助长肿瘤生长和转移。许多肿瘤已表现出关键坏死样凋亡蛋白水平低下，而用于在患者体内可靠追踪该过程的标志物仍然有限。未来的工作需要恢复或微调这些分子开关，选择最可能受益的癌种和治疗组合，并设计既能利用免疫活化又能抑制有害炎症的药物及纳米医学策略。

引用: Liang, J., Tan, C., Li, X. et al. Programmed cell death in cancer: targeting necroptosis to kill tumor cell. Cell Death Discov. 12, 239 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03002-4

关键词: 坏死样凋亡, 癌症免疫疗法, 纳米医学, 程序性细胞死亡, 肿瘤微环境