振荡剪切应力驱动的内皮向间质转分化：动脉粥样硬化进展中的关键机械信号转导机制

为何血流模式至关重要

动脉粥样硬化——动脉内脂质与纤维斑块的积聚——是多数心肌梗死和中风的根本原因。然而，这些危险的斑块并非在血管上随机出现：它们集中分布在弯曲、拐角和分支处。本文综述解释了这些部位为何格外脆弱，重点讨论一种特定的紊乱血流形式——振荡剪切应力——如何重编程血管内壁的细胞，促使它们转向更具侵袭性、易形成瘢痕的状态，从而助长斑块的生长与不稳定。

平静水段与湍流角落

血管始终暴露于机械力之下。在笔直且无分支的区域，血液以平稳的单向流动通过，沿血管壁产生稳态的“层流”剪切应力。这种稳定的力有助于使内皮细胞——覆盖动脉的薄层细胞——保持平静、有序并具有保护性。相比之下，在弯曲和分支处，血流变得紊乱并部分反向，产生振荡剪切应力。在这些湍急的条件下，内皮细胞不再像一道紧密、均匀的屏障：它们增殖、发生炎症，更容易允许脂质和免疫细胞渗入血管壁，促进动脉粥样硬化的早期阶段。

当内壁细胞改变身份

文章的核心主题是内皮向间质转分化（EndMT）。在这一过程中，原本扁平、呈鹅卵石状排列的内皮细胞逐渐失去有序的形态和专门的屏障功能，转而获得间质细胞的特征——间质细胞更呈纺锤形、具有更强的移动性，并擅长合成结构蛋白。对人类动脉粥样硬化斑块的研究显示，许多细胞同时表达内皮标志物和间质标志物，正是EndMT正在发生的指纹式证据。这种混合身份的程度与斑块的严重性和不稳定性相关：薄帽、易破裂的斑块中含有更多已经部分或完全经历此转分化的细胞。

来自动物与细胞模型的证据

动物实验证实了紊乱血流与EndMT及斑块增长之间的联系。在小鼠中，研究者可通过在颈动脉套上小套圈或结扎若干分支来改变血流。这些手术技巧在狭窄上游产生低剪切和振荡剪切应力区域，内膜增厚、斑块快速形成，内皮细胞开始表达间质性状。在体外培养的人内皮细胞若暴露于实验室中的振荡剪切，应出现类似变化：细胞失去紧密连接，细胞骨架重组，通透性增加，迁移性与收缩力增强。上述变化共同削弱了屏障功能，使脂质和炎性细胞更易侵入并形成斑块。

细胞如何感知并转化机械力

综述详述了使内皮细胞感受剪切应力并将其转化为生化反应的分子“天线”。诸如Piezo1和TRPV4的离子通道会在机械力作用下开放，导致细胞内钙离子激增，并触发控制一氧化氮生成、炎症与结构重塑的级联反应。其他表面蛋白——包括整合素、如CD31的黏附分子以及ALK5和plexin D1等受体——形成复合体感受振荡力并激活已知能驱动EndMT的通路。一个特别重要的途径涉及TGF-β信号，当紊乱血流与表观遗传改变过度激活该通路时，会开启如Snail和Slug等转录因子，推动内皮细胞走向间质命运。文章还强调了活性氧和组蛋白修饰在放大这些信号中的作用。

预防与治疗的新途径

通过将EndMT视为紊乱血流与动脉粥样硬化之间的关键纽带，作者认为阻断这一细胞身份转换可能成为新的治疗策略。抑制与TGF-β相关信号、微调组蛋白乙酰化或抑制特定机械感受器的实验性药物，能在动物模型中减少EndMT与斑块负担。一些常见药物，如他汀类和二甲双胍，也似乎在振荡剪切条件下对抗EndMT。综述指出，然而大多数这些方法仍处于早期的临床前阶段，EndMT只是涉及脂质、炎症和免疫细胞的更广泛网络中的一环。尽管如此，理解机械力如何重塑内皮行为，为解释斑块为何在特定部位形成提供了有力视角，并提示将来通过调整血流对血管壁的“感受”可能会补充降胆固醇和抗炎治疗。

对心脏健康的意义

对于非专业读者，关键信息是：动脉粥样硬化并非仅仅是“胆固醇过高”的问题。动脉内的物理环境——尤其是血流是平稳还是紊乱——能够重编程本应保护我们的细胞。血管弯曲与分支处的振荡剪切应力会推动这些细胞更像瘢痕形成的“建筑者”而非维持紧密屏障的“守护者”。这种变化有助于斑块生长并增加破裂风险，从而导致心肌梗死与中风。通过研究如何预防或逆转这一细胞转变，未来的治疗可能在更早、更精确的阶段干预疾病，提升心血管健康，超越现有药物的效益。

引用: Li, J., Xu, W., Ju, J. et al. Oscillatory shear stress-driven endothelial-to-mesenchymal transition: a critical mechanical signal transduction mechanism in atherosclerosis progression. Cell Death Discov. 12, 153 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-03000-6

关键词: 动脉粥样硬化, 血流, 内皮细胞, 细胞转变, 机械传导