在人体KRAS G12C非小细胞肺癌细胞中，西妥昔单抗与KRAS G12C抑制剂fulzerasib和sotorasib的联用

这项癌症研究为何重要

肺癌仍然是导致癌症死亡的主要原因之一，其中相当一部分患者携带一种称为KRAS G12C的特定DNA突变。靶向该突变的新药带来了希望，但疗效常常有限且持续时间短。本文研究是否将这些KRAS抑制剂与另一种靶向药物西妥昔单抗联合使用，能够使治疗更强效且更持久，并寻找肿瘤出现耐药的早期征兆。

肺肿瘤中的一处顽固突变

研究人员聚焦于由KRAS G12C突变驱动的非小细胞肺癌（NSCLC）。两种药物sotorasib和fulzerasib被设计为将KRAS蛋白锁定在“关闭”状态，它们在既往标准治疗失败的患者中已显示出有意义但有限的疗效。临床试验报告显示，不到一半的此类患者有反应，而且大多数肿瘤在数月内再次生长。早期研究提示，从细胞表面通过一种称为EGFR的蛋白传来的生长信号能够重新激活KRAS驱动的通路，帮助癌细胞逃避这些药物。

在癌细胞中测试双重打击

为探查这一逃逸途径，研究组用sotorasib或fulzerasib单独或与阻断EGFR的抗体西妥昔单抗联合，处理了一组携带KRAS G12C突变的癌细胞系，并在EGFR被抑制或被刺激的条件下测量细胞存活率。当EGFR活性较低时，几乎所有KRAS G12C细胞系对KRAS抑制剂均敏感，但在人为激活EGFR时，许多细胞系对药物的敏感性减弱。在这些激活EGFR的条件下，fulzerasib通常比sotorasib保持更强的效力。当加入西妥昔单抗后，大多数细胞系至少表现出相加的效应，而一个肺癌细胞系H358显示出明显的协同作用：联合用药比任一单药杀死的细胞更多。

窥探信号传导机制内部

随后，研究人员在三种对药物敏感性不同的肺癌细胞系（H358高度敏感，H23中等，H2030耐药）中随时间追踪关键的信号蛋白。KRAS通常驱动细胞内两条主要生长通路，常被概括为ERK和AKT通路。单用KRAS抑制剂最初减缓了这些信号，但在一到三天后，三种细胞系均出现ERK活性的反弹，这是耐药的一个标志。加入西妥昔单抗延缓了这种反弹，并且在H358细胞中强烈抑制了ERK、AKT以及两个与耐药相关的蛋白MRAS和YAP1，同时还降低了与不良预后相关的表面受体EphA2。相比之下，H23并且尤其是H2030细胞即使在联合治疗下仍显示出强烈的YAP1和MRAS活性，提示某些肿瘤可能较少依赖KRAS，而更多依赖替代的生存程序。

来自反馈制动和肿瘤代谢的线索

研究组还检查了MIG6，这是EGFR的天然抑制子。在所有三种细胞系中，KRAS抑制剂在24小时内显著降低了MIG6水平，而且即使在西妥昔单抗存在时这种抑制仍然持续。这表明KRAS靶向治疗本身会削弱细胞对EGFR的自然抑制，从而支持将KRAS和EGFR阻断联合使用的理由。与此同时，他们研究了精氨琥珀酰合成酶1（ASS1），这是一种与细胞氨基酸处理及产生延胡索酸的能量代谢循环相关的酶。KRAS突变的肺癌常表现为ASS1水平低，且与较差的预后相关。在本研究中，KRAS抑制剂随着时间推移在三条细胞系中均提高了ASS1，尤其是在相对更耐药的H23和H2030中，并且延胡索酸水平普遍上升。这些变化表明，包括ASS1和延胡索酸在内的代谢改变，或许将来可作为跟踪肿瘤对KRAS靶向治疗反应或适应的标记物，尽管其确切作用尚未明确。

小鼠实验中的疗效证据

为测试在细胞培养中令人鼓舞的结果是否能在生物体内复制，研究人员将H358肺癌细胞植入小鼠皮下。动物接受了fulzerasib、西妥昔单抗、两者联合或对照治疗，剂量有所不同。无论哪种药物均未导致明显的体重下降或死亡，表明这些给药方案是可耐受的。单药时，每种药物都能减缓肿瘤生长，尤其是在高剂量时。然而，联合用药表现突出：在最高剂量方案下，肿瘤几乎完全被抑制，相较对照组生长抑制约为97%。

对患者意味着什么

总体而言，这项研究支持在至少一部分肺癌中同时阻断KRAS G12C和EGFR比单独靶向KRAS更有效的观点，H358模型就是与早期临床试验的鼓舞人心结果相吻合的例子。与此同时，并非所有KRAS G12C肿瘤表现相同；一些细胞系对联合治疗表现出耐受，更多依赖如YAP1和MRAS等备用通路。该工作突出了若干候选生物标志物，包括YAP1、MRAS、MIG6、ASS1和延胡索酸，未来可能帮助医生识别哪些患者最有可能从此类联合治疗中获益、哪些患者可能需要额外或不同的靶向药物。尽管还需更多研究和临床验证，这项研究指向了对这种难治性肺癌采取更智能、多层次治疗策略的方向。

引用: Olmo-González, D., Zhou, M., Oliveira, N.G. et al. Cetuximab co-treatment with KRAS G12C inhibitors fulzerasib and sotorasib in human KRAS G12C non-small cell lung cancer cells. Cell Death Discov. 12, 134 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-02998-z

关键词: KRAS G12C 肺癌, 靶向治疗耐药, EGFR 抑制, 药物联合治疗, 肿瘤生物标志物