QSOX2 的非酶学功能直接调控 JUNB–ITGB4 轴并增强 EGFR 突变型肺腺癌对奥希替尼的耐药性

为何某些肺癌对一种关键药物失去反应

奥希替尼是一种已延长许多常见类型肺癌患者寿命的口服药物，但几乎所有肿瘤最终都会攻克它。本研究探讨某些肺癌细胞如何重编程其内部信号，使其即便在药物存在下仍能继续生长，并指出未来治疗可能利用的新薄弱环节。

隐藏在肺肿瘤内的帮手

研究者聚焦于肺腺癌——最常见的肺癌类型，尤其是那些肿瘤带有 EGFR 基因改变的患者。奥希替尼针对这些异常的 EGFR 分子，但肿瘤常通过备份通路获得耐药。通过分析患者样本和肿瘤的单细胞数据，团队发现一种鲜为人知的蛋白 QSOX2 在癌细胞中异常高表达，而在邻近的正常肺组织中并不明显。QSOX2 水平较高与疾病更具侵袭性以及第三代 EGFR 药物（如奥希替尼）获益时间更短相关。

QSOX2 帮助癌细胞摆脱药物抑制

为验证 QSOX2 是否主动促成肿瘤的耐药性，科学家在携带 EGFR 突变的肺癌细胞系中调节其表达。当降低 QSOX2 时，细胞对奥希替尼更敏感；当提高 QSOX2 时，细胞需要超过 20 倍的药物剂量才能被抑制。患者血液检测显示，那些疾病更早进展的患者血清中 QSOX2 水平更高。这些发现合在一起表明，QSOX2 不仅是侵袭性癌症的旁观者标志物，还是耐药的功能性驱动因子。

一条增强存活信号的蛋白链

深入研究时，团队揭示了一条从 QSOX2 开始并在细胞表面导致更强存活信号的事件链。QSOX2 与另一种控制基因活性的蛋白 JUNB 发生物理结合，这种结合稳定了 JUNB 并促使其进入细胞核，在核内 JUNB 激活 ITGB4 基因的表达。膜上的额外 ITGB4 随后启动一对称为 FAK 和 AKT 的信号分子，这些分子是已知的促生长和促存活因子。反过来，AKT 帮助维持核内 JUNB 的活性，形成一个自我增强的循环，即使 EGFR 被奥希替尼抑制，该旁路仍然被持续打开。

在患者来源的迷你肿瘤中证实的耐药性

体外实验有时不能完全反映真实肿瘤，因此研究者在更现实的模型中检验了他们的假设。他们从患者样本培养三维迷你肿瘤（类器官），并将人类肿瘤移植到小鼠体内建立患者来源的异种移植模型。在这两种系统中，对奥希替尼不再响应的肿瘤显示出高水平的 QSOX2、JUNB 和 ITGB4，而敏感肿瘤则水平较低。阻断 FAK 或 AKT，或降低 QSOX2 或 ITGB4 表达，均使耐药类器官和肿瘤对药物更敏感，支持该信号轴在真实世界耐药中的核心作用。

一个可以延长疗效的新靶点

对于 EGFR 突变型肺腺癌患者来说，主要结论是：围绕 QSOX2、JUNB 和 ITGB4 建立的药物旁路环路可驱动对奥希替尼的耐药，通过激活与 EGFR 无关的强大生长信号实现。尽管目前尚无专门阻断 QSOX2 的药物，这项工作提示检测 QSOX2 及相关蛋白可能有助于预测患者从 EGFR 靶向药物中获益的时长，并且未来针对该轴或其下游伙伴 FAK 与 AKT 的治疗可能有助于恢复药物敏感性，延长现有疗法的有效期。

引用: Liu, C., Wang, S., Qi, R. et al. Non-enzymatic function of QSOX2 directly regulates the JUNB-ITGB4 axis and enhanced resistance to osimertinib in EGFR-mutation lung adenocarcinoma. Cell Death Discov. 12, 215 (2026). https://doi.org/10.1038/s41420-026-02969-4

关键词: 奥希替尼 耐药, EGFR 突变型肺癌, QSOX2, ITGB4 FAK AKT 通路, 药物耐受