OTUB2诱导M2肿瘤相关巨噬细胞极化并在胃癌细胞中上调CD274以加重胃癌进展

这项研究为何重要

胃癌仍然是最致命的癌症之一，因其常在晚期才被发现且常对现代免疫疗法产生耐受。此研究揭示了肿瘤细胞内的一种蛋白——OTUB2，如何通过重塑周围免疫细胞并使肿瘤对机体防御隐匿，从而促使胃癌生长。理解这一隐藏的控制开关或能为使现有免疫治疗药物对更多患者更有效开辟新途径。

将“友好”免疫细胞变为肿瘤帮手

肿瘤区域不仅仅是癌细胞的堆积；它是由血管、支持细胞和多种免疫细胞组成的复杂邻里。其中的巨噬细胞可以攻击癌细胞，也可以助其生长。具有攻击性的形式常被称为M1，而支持肿瘤的形式称为M2。研究人员发现含有高水平OTUB2的胃瘤富集着M2巨噬细胞。在体外培养中，当巨噬细胞与富含OTUB2的癌细胞共培养时，它们向M2型转变，表明肿瘤细胞发出信号，使这些免疫细胞被重新编程为癌症的盟友。

一种稳定生长信号和关键防护的蛋白

更深入的研究发现，OTUB2像分子保镖一样保护着若干推动肿瘤生长与免疫逃逸的蛋白。通常，细胞使用类似回收标签的系统标记待降解的蛋白。OTUB2从胃癌细胞内的三个重要靶点上去除这些标签：两个生长调节子YAP和TAZ，以及又名CD274的PD-L1表面分子，后者能使攻击性的T细胞失去活性。通过剥离这些标记，OTUB2阻止这些蛋白被降解，使它们在癌细胞内及细胞表面积累。

癌细胞如何把巨噬细胞推向黑暗面

YAP和TAZ并非独自作用。在OTUB2的保护下，它们在肿瘤细胞内开启通路，促进TGF-β1的释放——一种强效的信号分子，能将巨噬细胞推向M2状态。研究者显示，阻断YAP/TAZ通路可降低TGF-β1的产生并削弱向M2的转变。在患者组织样本和小鼠肿瘤中，高OTUB2与更高的YAP/TAZ、更丰富的TGF-β1以及大量M2巨噬细胞浸润相关。反过来，这些M2细胞使胃癌细胞增殖更快、细胞周期更活跃并更能耐受应激。

帮助肿瘤躲避杀伤性T细胞

与此同时，OTUB2也让肿瘤更容易躲避免疫系统的主要执行者：CD8 T细胞。通过稳定癌细胞表面的PD-L1，OTUB2强化了发送给T细胞的“请勿攻击”分子信号。在患者样本中，高OTUB2伴随更高的PD-L1水平和肿瘤中更少的CD8 T细胞。在细胞层面的杀伤试验中，表达额外OTUB2的癌细胞更能抵御T细胞攻击，而减少OTUB2的细胞则更容易被清除。值得注意的是，阻断YAP/TAZ通路并未减弱OTUB2驱动的PD-L1增加，表明OTUB2直接保护PD-L1，这一作用独立于其对其它通路的影响。

对未来治疗的意义

综合来看，该研究将OTUB2描绘为一个中心开关，既把巨噬细胞变为肿瘤帮手，又为肿瘤筑起对T细胞的防护。在小鼠中，人工表达更多OTUB2的肿瘤生长更快，含有更多M2巨噬细胞、更高的TGF-β1和PD-L1，以及更少的CD8 T细胞。对普通读者而言，结论是：部分胃癌利用OTUB2将免疫系统为己所用——招募帮手并阻挡攻击者。未来针对OTUB2的干预可能削弱这种双重优势，使肿瘤对现有以PD-L1及相关通路为靶点的检查点抑制剂更为敏感和可见。

引用: Li, J., Sun, J., Zhang, C. et al. OTUB2 induces M2 tumor-associated macrophage polarization and increases CD274 expression in gastric cancer cells to aggravate the progression of gastric cancer. Cell Death Dis 17, 509 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08743-9

关键词: 胃癌, 肿瘤微环境, 肿瘤相关巨噬细胞, PD-L1, 免疫治疗