招募VHL的PROTAC通过同时降解Smad3并稳定HIF-2α，减缓AKI向CKD的转变

为何保护受损肾脏至关重要

许多因疾病、药物或手术而突发肾损伤的人表面上似乎初期恢复良好，但数月或数年后却出现持续的肾功能问题。这种从短期损伤向长期疾病的转变，会在没有明显症状的情况下提高透析、心脏并发症和过早死亡的风险。本文所述的研究探讨了一种新型设计药物，旨在帮助受损肾脏更干净地愈合，防止这种危险的滑向长期瘢痕化。

深入了解突发性与持续性肾损伤

急性肾损伤发生于毒素、像顺铂这样的药物或严重感染突然给肾脏带来重压时。在许多情况下，实验室检测会逐渐回到正常，但肾脏组织内部可能留有隐匿的瘢痕。科学家们知道，滤过与处理血液的小管修复不良、持续的炎症以及周围组织中新生的瘢痕组织，是推动这种急性转为慢性的重要因素。在这一分叉路口上，有两条关键的信号通路：一条由倾向促纤维化的蛋白Smad3驱动，另一条由氧感受因子控制，视其平衡状态可加剧或缓解损伤。

一种重定向细胞清除的智能分子

研究团队基于PROTAC这一药物平台合成了一种定制分子，命名为P1705434。与单纯抑制蛋白不同，PROTAC药物通过将目标蛋白标记给细胞自身的垃圾处理系统来促其降解。P1705434把Smad3与一种天然的标记蛋白VHL连接在一起，从而促使Smad3被分解。在正常情况下，VHL也会降解一种具有保护作用的氧感受器HIF-2α。P1705434通过为VHL提供新的优先结合对象，不仅清除过量的Smad3，还保护并稳定了HIF-2α。在细胞实验中，这种双重作用降低了Smad3水平的同时使HIF-2α得以积累，从而在受压的肾细胞中营造出更有利于愈合的环境。

在肾损伤小鼠模型中测试该药物

为检验该方法在活体中的效果，科学家们使用了两种广为人知的小鼠模型。一种模型依赖高剂量化疗药物顺铂，该药强烈损伤肾小管。另一种模型则通过注射叶酸，先引起急性损伤，随后导致慢性瘢痕形成，模拟现实世界中从突发到持续疾病的转变。在受伤前后给予P1705434处理的小鼠表现出较低的血液肾损伤标志物、更少的小管细胞死亡和炎症迹象，以及更好的早期肾功能。在叶酸模型中，该药物降低了纤维化组织的标志物，保持了健康的细胞连接，并减少了促瘢痕免疫细胞的入侵，尤其是与长期纤维化相关的一类巨噬细胞亚型。

聚焦肾细胞类型与线粒体

为了解哪类肾细胞受益最多，团队在顺铂损伤后对数万细胞进行了单细胞RNA测序，比较有无治疗的差异。他们发现P1705434减少了不良适应性的近端小管细胞数量，并抑制了由TNF信号驱动的一条强烈炎症通路。该药还影响集合管细胞——这一不同的小管段负责调节盐、水和酸碱平衡。在未治疗的受损肾脏中，该区域出现的一种先前未被认识的过渡性细胞类型倾向向类似成纤维细胞的状态转变，从而助长瘢痕形成。有了P1705434，这种转变被减弱，与线粒体高效能产生能量相关的基因（即氧化磷酸化）表达得到提升。直接检测显示，治疗组的线粒体膜电位更好、活性氧更少、超微结构更趋正常且呼吸能力更强。

这对未来肾脏护理意味着什么

综合来看，这些发现表明，一种单一的PROTAC药物通过降低促纤维化信号并保留保护性的氧感受器，能够引导多种肾细胞类型在急性损伤后朝向更健康的修复。该方法不仅限制了早期损伤和炎症，还减缓了驱动慢性肾病的纤维组织堆积。尽管这项工作仍处于动物研究阶段，距离人体试验还有很长的路要走，但它清晰地展示了经过精确设计的分子未来如何帮助肾脏在严重应激后更全面地恢复。

引用: Ruan, Y., Wang, D., Xu, Y. et al. VHL-recruiting PROTAC attenuates AKI-CKD transition via simultaneous degradation of Smad3 and stabilization of HIF-2α. Cell Death Dis 17, 460 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08726-w

关键词: 急性肾损伤, 慢性肾病, PROTAC, 肾纤维化, 线粒体