可用于药物筛选的与疾病相关光感受器细胞死亡的人类视网膜类器官模型

为何保护中央视力至关重要

随着年龄增长，许多人开始失去用于阅读、驾驶和识别面孔的清晰中央视力。干性年龄相关性黄斑变性是视网膜后部的一种缓慢进行性疾病，是主要原因之一。一旦称为光感受器的感光细胞丧失，视力便无法恢复。本研究引入了一种人类实验室培养的视网膜系统，能模拟疾病中出现的关键损伤，并可用于寻找维持这些重要细胞存活的药物。

在培养皿中构建微小视网膜

为了在安全可控的条件下研究光感受器的死亡机制，研究者从干细胞培养出微型人类视网膜，即视网膜类器官。这些类器官形成分层的三维组织，紧密类似于人类视网膜，包括能对光作出反应的杆细胞和锥细胞。通过让类器官发育约六个月，团队得到的组织在行为上与成人视网膜十分接近，使其在测试损伤及潜在治疗如何影响视觉细胞时成为有用的替代模型。

用香烟烟雾模拟眼部损伤

吸烟是黄斑变性最强的生活方式风险因素之一，部分原因是香烟烟雾富含会损害脆弱眼组织的反应性化学物质。团队以不同剂量和时间将视网膜类器官暴露于标准化的香烟烟雾提取物。中等剂量的提取物引起明显的应激和细胞死亡，但并未完全破坏组织结构，紧密模拟了疾病中逐步发生的损害。死亡细胞主要位于光感受器所在的外核层，表明该模型主要靶向在患者中衰竭的同一细胞类型。

受损细胞如何失去“动力”

研究深入探究了光感受器在受损时内部发生的变化。烟雾提取物显著增加了活性氧（reactive oxygen species）的产生，这类不稳定分子会攻击细胞成分。与此同时，细胞内的能量工厂——线粒体失去正常电位，表明其功能受损。与内在凋亡通路相关的自毁信号被激活：关键的执行蛋白被启动，生存与死亡信号的平衡向细胞丧失倾斜。这些变化与人类黄斑变性和动物研究中观察到的模式相符。

铁、氧化脂质与第二类细胞死亡

除了经典的细胞自杀机制，研究者还发现了另一种较新描述的死亡途径——铁死亡的证据。在类器官中，细胞内铁积聚，膜中的脂质被氧化，导致膜不稳定。基于谷胱甘肽的细胞主要抗氧化系统通过增加合成来应对，但其保护性形式的比例下降，显示防御已被压制。大规模蛋白质分析确认了铁处理、氧化还原平衡、能量利用和细胞垃圾处理的紊乱，指向一组复杂交错的应激通路，类似于在黄斑变性中被牵涉的途径。

将模型转化为药物发现工具

为使类器官系统可用于测试新疗法，团队将其与快速、非破坏性的荧光读出方法配对，可在活组织中进行测量。这些读出跟踪细胞死亡、氧化应激、线粒体健康和脂质损伤，能够同时在许多类器官上进行，用于高通量筛选的板式读数器即可测量。研究者还表明，过氧化氢和碘酸钠等更简单的化学应激源可以产生相关的损伤模式，在需要更聚焦损伤类型时提供可替代的实验设置。

这对未来眼科疗法意味着什么

简而言之，这项工作表明，实验室培养的人类视网膜可以被推动进入与干性黄斑变性密切相似的疾病状态，尤其是在脆弱的光感受器细胞中。由于该系统同时捕捉到了经典的细胞凋亡与铁驱动的膜损伤，并且可以快速且反复读取，它为测试可能维持感光细胞存活的药物提供了强大的平台。与现有模型联合使用，这一以人为中心的方法可能加速寻找既能减缓组织改变又能帮助保存日常所依赖视力的治疗方案的步伐。

引用: Parween, S., Saviola, A.J., Howell, A.C. et al. Human retinal organoid model of disease-relevant photoreceptor cell death amenable to drug screening. Cell Death Dis 17, 474 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08724-y

关键词: 年龄相关性黄斑变性, 视网膜类器官, 光感受器细胞死亡, 氧化应激, 铁死亡