瞄准表观基因组和整合性应激反应以规范结直肠癌亚克隆可塑性与进展

这项研究对患者与家庭为何重要

结直肠癌是全球最常见的癌症之一，许多晚期病人的治疗效果最终会丧失。该研究探讨了为何部分癌细胞能在治疗中幸存并变得更具侵袭性，研究重点并非新的 DNA 突变，而是细胞如何改变基因的开启与关闭方式。通过揭示这些隐蔽的逃逸途径，这项工作指向了可能更好控制甚至在实验模型中消除耐药肿瘤的药物组合。

结肠肿瘤如何智胜治疗

临床医生长期观察到，转移性结直肠癌即便在 DNA 与原发肿瘤大致相同时也能进展。作者使用了一种人结肠癌细胞系，在该细胞系中，开启一个特定遗传开关通常会导致大多数细胞死亡。当他们加入触发药物时，几乎所有癌细胞都死亡，但有一小部分幸存并在培养皿和小鼠体内缓慢再生。这些幸存细胞称为 R1 亚克隆，它们并未获得新的致癌驱动突变。相反，它们的行为发生变化，是因为重新组织了 DNA 的包装与读取方式，这正是科学家所称的表观遗传改变的特征。

应激、细胞可塑性与一种微弱的警报信号

研究团队关注细胞内一种被称为整合性应激反应的保护性程序。当原始癌细胞遭遇强烈应激时，该系统被强烈激活并导致大多数细胞死亡。然而 R1 幸存细胞表现出一种较弱但持续的应激程序，以及基于干扰素的低水平内部警报——干扰素通常与抗病毒防御相关。基因表达测量显示 R1 细胞改接了许多应激与免疫反应基因。详细检测显示，它们某些 DNA 区域变得更难以访问，像被推到拥挤书架后面的书，而其他区域则变得更易读取。这种模式的转移帮助 R1 细胞削弱致命性应激反应，同时维持足够的信号以保持其新状态。

重新打开细胞的指令手册

由于耐药细胞依赖这些表观遗传改变，研究者测试了两种能松开 DNA 及其相关蛋白上化学标记的药物。在 R1 细胞中，这些药物使某些基因区变得更可及，并提升了与细胞凋亡及干扰素信号相关基因的活性。结果是更多细胞死亡，且体外培养与小鼠肿瘤的生长显著放缓。但随着时间推移，部分肿瘤仍能再生，表明对细胞的部分重编程不足以实现长期控制。

促使细胞走向崩溃的三药策略

为了增强作用，团队加入了第三种化合物 CC-90009，它促进一种参与蛋白质生成的蛋白被降解并进一步激活整合性应激反应。与两种表观遗传药物联合，这种三联疗法提升了应激信号，打开了更多 DNA 区域，并显著增加了耐药细胞的死亡。该药物组合严重抑制了多种结直肠癌细胞系的生长，而对更接近正常的结肠细胞影响仅为适度。在携带耐药肿瘤的小鼠中，三联治疗在较长时间内抑制了肿瘤生长，在部分动物中肿瘤消失且在数月观察期内未复发。

这对未来治疗可能意味着什么

这项工作表明，部分结直肠癌的耐药并非通过改变 DNA 编码实现，而是通过重塑该编码的读取方式。能逆转这种重塑并强化细胞应激的药物组合，能够在实验体系中将先前耐药的细胞推向死亡。尽管这些发现仍处于早期，且基于细胞系与小鼠模型，但它们强调了一条潜在途径：靶向癌细胞的可塑性本身，旨在预防或延缓标准治疗后的复发。

引用: Li, L., Ha, T., Feng, JX. et al. Targeting the epigenome and the integrated stress response to normalize colorectal cancer subclonal plasticity and progression. Cell Death Dis 17, 459 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08720-2

关键词: 结直肠癌, 癌症耐药, 表观遗传疗法, 整合性应激反应, 肿瘤细胞可塑性