外泌体 miR-92a-3p 通过抑制 DAB2IP 诱导血管通透性，促进胰腺癌细胞的逸出

微小包裹如何助力癌症扩散

胰腺癌是最致命的癌症之一，主要原因是它常在被发现前就已扩散到远处器官。本研究探讨了胰腺癌细胞释放的微观囊泡如何随血流远行并使血管渗漏，从而为癌细胞逃离血流并在肺和肝建立新肿瘤创造更便捷的通道。

移动中的小信使

我们的细胞不断释放称为外泌体的纳米级囊泡，携带蛋白和遗传物质作为对其他细胞的信息。研究者比较了转移性与非转移性胰腺癌患者及健康志愿者血液中循环的外泌体。通过 RNA 测序，他们发现一种称为 miR-92a-3p 的小 RNA 在已发生转移的患者外泌体中显著增多。外科切除原发肿瘤后其水平下降，表明肿瘤是该信号的主要来源。

外泌体如何改变血管行为

为了解这些外泌体的作用，研究团队从不同胰腺癌细胞系分离外泌体，并将含高或低 miR-92a-3p 的外泌体暴露于体外培养的人血管内皮细胞。当外泌体富含 miR-92a-3p 时，原本紧密的血管细胞层变得更具通透性，使荧光染料及随后注入的癌细胞更易通过。电学测量也证实了屏障功能减弱。相反，携带较少 miR-92a-3p 的外泌体，或来自已删除该分子的癌细胞的外泌体，会增强血管壁并减少癌细胞通过。

打开细胞间的“密封”

研究者接着探究这种小 RNA 如何削弱血管。他们使用计算工具和细胞实验定位到一个靶蛋白 DAB2IP，该蛋白通常对称为 PI3K–AKT 的生长相关信号通路起抑制作用。富含 miR-92a-3p 的外泌体降低了血管细胞内的 DAB2IP 水平，进而激活了 PI3K–AKT 及相关信号。该激活使负责细胞间连接的关键连接蛋白减少，并提升与血管渗漏相关的酶活性。当科学家以一种 miR-92a-3p 无法抑制的形式重新引入 DAB2IP，或使用药物抑制 PI3K–AKT 时，血管屏障得以恢复，通透性降低。

从培养皿到活体肺部

为在动物体内检验这些发现，团队将带标记的胰腺癌外泌体注入小鼠体内。外泌体在肺和肝强烈累积，肺部血管细胞摄取了它们。反复给予富含 miR-92a-3p 的外泌体降低了肺血管中的 DAB2IP，增强了 PI3K–AKT 活性，并减少连接蛋白，正如之前在细胞培养中观察到的那样。在电子显微镜下，接受处理的小鼠肺血管显示出细胞间接触更为松散。当随后将癌细胞注入这些小鼠时，预先接受富含 miR-92a-3p 外泌体处理的小鼠产生了更多肺部肿瘤，而给予携带阻断型 miR-92a-3p 的外泌体的小鼠则显著减少转移结节。

在肿瘤中上下调该信号

研究人员还直接在胰腺癌细胞内改变 miR-92a-3p 的表达。提高其产生并未改变在小鼠胰腺内生长的原发肿瘤大小，但确实增加了肺转移的数量。敲除产生 miR-92a-3p 的基因片段则呈相反效果，大幅减少向肺的扩散。高表达 miR-92a-3p 的肿瘤显示出降低的 DAB2IP 以及肿瘤内细胞—细胞黏附分子的减弱，符合更高的迁移性和脱落倾向。这些癌细胞也释放出同样会使远端肺血管更渗漏的外泌体。

对未来治疗的意义

总体而言，该研究提示单个小 RNA miR-92a-3p 可通过随外泌体远行至远处器官、削弱血管壁并帮助癌细胞逃离血流，从而促进胰腺癌的扩散。因为阻断外泌体中的 miR-92a-3p 在小鼠中减少了转移但未缩小原发肿瘤，这项工作指向一种潜在策略：通过靶向这种微小信使或其在血管细胞中的信号通路，来减缓或限制胰腺癌的转移扩散。

引用: Li, L., Cui, Y., Zhang, M. et al. Exosomal miR-92a-3p promotes pancreatic cancer cells' extravasation by inducing vascular permeability through inhibition of DAB2IP. Cell Death Dis 17, 489 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08719-9

关键词: 胰腺癌, 外泌体, 转移, 血管通透性, 微小 RNA