ARV-110 联合 PDGFR 抑制剂通过 ROS/JNK 通路诱导去势抵抗性前列腺癌细胞凋亡的机制及治疗意义

为什么这项新的癌症策略很重要

去势抵抗性前列腺癌是一种在标准激素疗法去除或阻断男性激素后仍持续生长的疾病形式。对许多男性来说，这意味着现有的最佳药物最终失效，可选方案很少。本研究测试了一种新的双药策略，从两个方向同时攻击肿瘤细胞，并详细阐明这一方法如何促使顽固的癌细胞走向自我毁灭，同时尽量保护心脏和其他器官。

前列腺癌的一个艰难阶段

大多数前列腺肿瘤依赖来自雄激素受体的信号——细胞内对男性激素有反应的蛋白。标准药物通过抑制这些信号可以在一段时间内控制疾病。但在许多患者中，癌细胞学会在没有正常激素提示的情况下生存。它们通过使受体发生突变、产生截短变体，或转向其他生长通路来实现。在称为去势抵抗性前列腺癌的阶段，疾病更容易扩散、治疗更困难，预后较差。

不是仅仅阻断，而是将受体清除

新策略的第一部分使用 ARV-110，这是一种不仅阻断雄激素受体而是将其标记并促使细胞内降解的药物。研究者证实，ARV-110 在实验室培养的耐药前列腺癌细胞中有效降解全长受体及其若干变体，使细胞存活率较广泛使用的恩杂鲁胺更明显降低。然而，缺少关键结合区域的某些受体片段不受影响，这有助解释为何单独靶向该通路并不能在所有患者中完全控制疾病。

加入阻断后备通路的伙伴药物

考虑到癌细胞常在一种信号被切断后转而使用其他生长开关，团队筛选了三千多种已批准或早期阶段的药物以寻找与 ARV-110 的搭配。他们发现，阻断血小板衍生生长因子受体（PDGFR）——一种驱动生长和血管支持的表面分子——的药物能显著增强 ARV-110 的疗效。一种广谱药物 ponatinib 表现尤为出色，但可能损害心脏。通过聚焦其关键靶点，研究者找到了一种更具选择性的 PDGFR 抑制剂 JNJ10198409，与 ARV-110 联合使用可强烈降低癌细胞活力，并比任何单药诱导更多的细胞死亡，同时对类心肌细胞影响较小。

将癌细胞推向致命应激

为理解这对药物如何杀死肿瘤细胞，研究者分析了基因表达、蛋白信号和细胞结构。出乎意料的是，ARV-110 增加了一种为 PDGFR 提供配体的生长因子的产量，而第二种药物则切断了该受体的活性。两者合用触发了活性氧（ROS）的激增——这些不稳定分子会损伤细胞组分。与此同时，两种药物都通过不同途径降低了分解这些分子的关键酶过氧化氢酶（catalase）的水平。活性氧的积累损伤线粒体（细胞的能量工厂），并激活一种称为 JNK 的应激通路，推动癌细胞在培养皿、斑马鱼模型和携带人类肿瘤的小鼠中走向程序性死亡。

这对患者可能意味着什么

这项工作勾勒出一种明确且可检验的治疗去势抵抗性前列腺癌的方法：将一种可促使受体降解的药物与针对后备生长通路的选择性抑制剂联合使用。通过同时移除主要的激素信号并禁用关键的逃逸通路，该策略使癌细胞承受过量的有毒应激并触发其自我毁灭，且在早期动物试验中显示出可接受的安全性。尽管仍需在人体试验中确认合适剂量和长期影响，但该研究为未来的组合疗法提供了详尽的蓝图，可能有助于那些对现有激素治疗不再应答的男性患者。

引用: Fu, Y., Sun, S., Liu, G. et al. Mechanism and therapeutic significance of ARV-110 combined with a PDGFR inhibitor for the induction of apoptosis in castration-resistant prostate cancer cells through the ROS/JNK pathway. Cell Death Dis 17, 463 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08718-w

关键词: 去势抵抗性前列腺癌, 雄激素受体, PROTAC 治疗, PDGFR 抑制剂, 氧化应激