局部眼用治疗 JGRi1（一种蛋白/蛋白相互作用抑制剂）减缓视网膜退行性变

保护眼睛的线路

像青光眼这样的疾病导致的视力丧失常常悄然开始，眼后部的脆弱神经细胞会逐渐死亡。本研究探讨了一种新型滴眼剂，旨在通过缓和有害的化学过载来保护这些细胞，为将来减缓或预防某些形式失明提供潜在途径。

信号过载的问题

许多大脑和眼疾的核心问题是一个共同罪魁：递质谷氨酸过多。在视网膜中，谷氨酸通常帮助神经细胞将视觉信息从眼睛传向大脑。然而当其水平过高时，会过度刺激细胞并推动其走向死亡，这一过程称为兴奋毒性。这对将信号沿视神经发送出去的视网膜神经节细胞——相当于“输出线路”的细胞——尤其危险。以往的药物尝试通过广泛阻断谷氨酸受体来保护这些细胞，但这种方法干扰了必要的正常信号传递并导致副作用，促成了多次临床失败。

位于视网膜通讯枢纽的新靶点

研究人员将注意力集中在这一过程更具体的薄弱环节——突触前一侧的谷氨酸释放处。他们此前发现了一个自我放大的环路，称为非经典的突触前诱导谷氨酸溢出通路。在这一环路中，过度刺激激活一种称为 JNK2 的蛋白，随后它修饰另一种蛋白 Syntaxin-1A。该改变使释放机制更为活跃，推动更多谷氨酸进入细胞间隙并加剧损伤。研究团队推测，如果能中断 JNK2 与 Syntaxin-1A 之间的相互作用，或许能在不关闭正常通讯的情况下缓解这一失控循环。

设计一种智能阻断肽

为选择性破坏这一有害相互作用，团队设计了一段短小、可穿透细胞的肽，命名为 JGRi1。它被设计成能嵌入 JNK2 与 Syntaxin-1A 正常结合的接触位点，像楔子一样将两种蛋白分开。早期体外实验表明，JGRi1 能在培养细胞中减少谷氨酸溢出，但尚不清楚该肽能否在活体动物中到达视网膜或在真实的类疾病条件下保护神经细胞。研究者们还需要一种对患者实用的给药方式，理想上应当像滴眼一样简单，而不是依赖注射或产生全身效应的药片。

能到达眼后部的滴眼剂

团队首先询问 JGRi1（带有荧光标记）是否能穿透眼球。在离体眼和活体小鼠中，反复局部给药使该肽从眼表面迁移到视网膜，且在神经节细胞层及附近突触区域积累。重要的是，当健康小鼠接受不同剂量的活性肽时，视网膜中关键蛋白和谷氨酸水平的正常分布并未改变，这表明在无损伤情况下该治疗不会扰乱日常信号传递。

在疾病模型中挽救受损的视网膜细胞

研究人员随后在两种模拟视网膜退行性变的模型中测试了 JGRi1。在一种离体视神经切断模型中，这种模型会快速损伤神经节细胞，未处理的组织表现为细胞丢失、结构破坏、凋亡标志物增加和谷氨酸过量。对动物进行 JGRi1 滴眼预处理可保留视网膜结构、维持更多神经节细胞存活、降低凋亡标志物，并减少谷氨酸及突触释放复合体的形成。在另一种模型中，小鼠接受了能引发谷氨酸相关损伤的 NMDA 注射。在该模型中，JGRi1 滴眼同样保护了神经节细胞、保存轴突运输功能、减少谷氨酸堆积，并削弱了 JNK2 与 Syntaxin-1A 之间的有害结合。该肽还帮助保留某些对夜间视力重要的内层视网膜细胞，并减少与炎症相关的活化小胶质细胞的浸润。

对未来疗法的可能意义

总体而言，这些发现将 JGRi1 描绘为一种有针对性的工具，它在源头上中断关键的兴奋毒性环路，而不是在全局阻断谷氨酸信号。通过简单的滴眼给药到达视网膜，并且主要在压力激活损伤通路时发挥作用，该肽提供了一条通向更安全神经保护的概念性途径。尽管这些工作是在小鼠和离体组织中完成，但结果支持了这样一种想法：精确调节神经细胞释放谷氨酸的方式，可能有助于减缓视网膜退行性变，并有望用于其他具有类似机制的神经系统疾病。

引用: Cimino, M., Serkiz, J., Konstantopoulos, J.K. et al. Topical eye treatment with JGRi1, a protein/protein interaction inhibitor, mitigates retinal degeneration. Cell Death Dis 17, 504 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08717-x

关键词: 视网膜退行性变, 谷氨酸兴奋毒性, 神经保护, 滴眼剂, 视网膜神经节细胞