靶向肿瘤微环境：将巨噬细胞重新编程作为FUOM缺失型胶质母细胞瘤的新型治疗策略

为什么脑肿瘤与免疫细胞很重要

胶质母细胞瘤是最致命的脑部肿瘤之一，现有治疗常常失败，部分原因在于肿瘤栖息在一个削弱机体防御的保护性“邻里”。本研究考察了一种肿瘤细胞产生的鲜为人知的蛋白质——FUOM，如何通过与邻近免疫细胞对话来塑造这一“邻里”。理解这种隐秘的交流可能为帮助免疫系统控制脑肿瘤指明新途径。

脑肿瘤内的繁忙“邻里”

胶质瘤，尤其是最具侵袭性的胶质母细胞瘤，在由细胞、血管和免疫细胞组成的拥挤群落内生长。与被大量攻击性免疫细胞围攻相反，这类肿瘤主要充斥着一种通常更像“帮手”而非“战士”的白细胞——巨噬细胞。研究者检查了数百例患者样本和大型公共数据集，发现肿瘤组织中的FUOM水平远高于正常脑组织，在胶质母细胞瘤中尤为显著。肿瘤FUOM含量较高的患者往往生存期较短，提示该蛋白与更具侵袭性的疾病相关联。

肿瘤细胞如何改变其免疫“伙伴”

巨噬细胞可以表现出不同状态。在更具防御性的状态下，它们释放炎性分子并直接攻击癌细胞；而在更具滋养性的状态（有时称为M2样）下，它们抑制炎症、促进组织修复，并可能无意中支持肿瘤生长。通过先进的染色技术，团队发现，肿瘤中FUOM水平高的区域与M2样巨噬细胞及其镇抚性信号聚集在一起，而更具敌意的巨噬细胞变化较小。这种模式在健康脑组织中明显少见。研究结果表明，富含FUOM的肿瘤细胞在脑肿瘤微环境中吸引并维持更有利于肿瘤的巨噬细胞表型。

一种吸引“帮手”的趋化因子信号

为揭示参与这种交互的信使分子，科学家在培养皿中培育人类胶质瘤细胞，并下调或上调FUOM水平。当FUOM被降低时，肿瘤细胞向培养基释放更多名为CXCL13的信号分子。进一步实验显示FUOM与CXCL13之间存在物理相互作用，且二者呈跷跷板式的关系：FUOM减少时CXCL13增多，额外的FUOM则能抑制CXCL13释放。当富含CXCL13的培养上清置于巨噬细胞附近时，这些细胞被吸引并转变为M2样、促愈合的状态。该研究还将此效应与细胞内已知的生长控制通路联系起来，暗示了连接FUOM、CXCL13与巨噬细胞行为的信号线路。

在动物模型中测试该效应

随后团队将研究从培养皿转入活体动物，移植了经基因工程改造以产生更多或更少FUOM的鼠和大鼠胶质瘤细胞，并有无额外的CXCL13。在FUOM降低的细胞形成的肿瘤中，肿瘤体积更小，动物的生存期也长于对照组。在这种背景下补充CXCL13通常进一步增强了浸润性巨噬细胞的数量和活性，并改善了生存。细致的显微镜图像显示，这些巨噬细胞深入肿瘤区域并在FUOM和CXCL13存在的区域聚集，支持这些信号引导免疫细胞在脑内迁移与功能状态的观点。

这对未来治疗的可能意义

综合来看，本研究将FUOM描绘为一个关键开关，胶质瘤细胞通过控制CXCL13及巨噬细胞行为来塑造局部免疫环境。作者提出，与其单纯直接杀死肿瘤细胞，不如靶向FUOM–CXCL13轴来重新编程巨噬细胞，使其成为对抗肿瘤的更有效盟友。尽管仍需在不同胶质瘤类型及人体中进行更多验证，这一策略未来有望作为现有治疗的补充，将一个不利的肿瘤“邻里”转变为更有利于机体自身防御的环境。

引用: Lu, B., Xu, M., Zhang, H. et al. Targeting the tumor microenvironment: reprogramming macrophages as a novel therapeutic strategy in FUOM-deficient glioblastoma. Cell Death Dis 17, 500 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08701-5

关键词: 胶质母细胞瘤, 肿瘤微环境, 巨噬细胞, 趋化因子, 脑癌免疫学