中性粒细胞重编程是系统性硬化病血管病变和肺疾病的基础

为何血液中的微小细胞在一种罕见自身免疫病中很重要

系统性硬化是一种罕见的自身免疫性疾病，以皮肤硬化和内部器官瘢痕化为特征，尤其累及肺。患此病的人常面临血流和呼吸问题，但血管损伤与肺纤维化的早期触发因素仍不清楚。本研究聚焦于一种常见的白细胞——中性粒细胞，探讨血液中携带的信号如何在不显山露水中推动这些细胞随着时间损伤血管和肺组织。

来自机体先遣细胞的线索

中性粒细胞是前线防御者，通常迅速到达现场、对抗病原体并很快凋亡。在系统性硬化患者中，研究者发现这些细胞在形态和功能上与健康者大相径庭。受影响患者的中性粒细胞表现出强烈活化的迹象，释放其内含颗粒并形成称为网状结构的陷阱，这些结构可损伤邻近组织。与此同时，这些细胞启动了一种内部回收程序，帮助它们延长存活并保持活性，表明它们被重编程为一种更持久且可能有害的状态。

比较两种自身免疫病

为弄清这种行为是否为系统性硬化所特有，研究团队将这些发现与来自另一种自身免疫病——红斑狼疮患者的中性粒细胞进行了比较。两种疾病中，中性粒细胞都表现出一定程度的活化并向血中释放有害的陷阱。然而，只有在系统性硬化中，细胞强烈地开启了生存程序并表现出高水平的表面受体TIE2，该受体与血管生长和稳定性有关。在狼疮中，一类较轻的中性粒细胞亚群较为常见，但并未显示出相同的生存特征。这一对比表明，并非所有自身免疫性炎症都会以相同方式重塑中性粒细胞，系统性硬化中观察到的模式具有独特性。

血液中携带信号的微小囊泡

研究者随后寻找可能驱动这种异常中性粒细胞状态的因素。他们关注一种称为细胞外囊泡的微小膜泡，当细胞受压或被激活时会释放到血液中。在系统性硬化患者的血液中，存在大量来源于血小板的囊泡——血小板以其促进凝血的功能著称。这些囊泡常在表面携带一种危险信号蛋白HMGB1。HMGB1阳性囊泡的水平越高，越多的中性粒细胞表现出生存特征并在表面表达TIE2，指向这些囊泡与中性粒细胞重编程之间的紧密关联。

在实验室与小鼠中重现该过程

当研究团队将来自系统性硬化患者的囊泡暴露给健康的中性粒细胞时，这些细胞迅速获得了患者血液中观察到的同样活化且延长寿命的表型。它们释放有毒陷阱、提高TIE2表达并增强内部回收机制。这些效应可被纯化的HMGB1以及激活其主要受体RAGE的另一分子模拟。阻断该受体可防止囊泡粘附到中性粒细胞并阻断这些改变，表明HMGB1–RAGE对在此过程中的核心作用。在小鼠体内，注射来自系统性硬化患者的囊泡会导致循环中的中性粒细胞结合这些囊泡、开启TIE2表达并大量涌入肺部，与组织损伤和纤维化瘢痕相关。当中性粒细胞被短暂禁用时，肺组织得到保护，证实这些细胞是血液信号与器官损伤之间的关键中介。

这对患者与未来治疗意味着什么

综合来看，这项工作描绘了这样一幅图景：来源于血小板、携带HMGB1的囊泡附着到中性粒细胞上，改变其代谢并将其推向更具破坏性的状态，使其进入血管和肺组织。与其作为短命的防御者，这类被改变的中性粒细胞可能持续损伤微小血管并促进系统性硬化的肺纤维化。对患者而言，这提示针对HMGB1信号、其受体RAGE或中性粒细胞上TIE2通路的治疗可能有助于打破血管损伤与纤维化的恶性循环。尽管仍需更多研究，但这些发现指向了新的、具体的靶点，未来有望帮助保护这一顽固疾病中的肺与血管。

引用: Maugeri, N., Ramirez, G.A., Capobianco, A. et al. Neutrophil reprogramming underlie vasculopathy and lung disease in systemic sclerosis. Cell Death Dis 17, 453 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08690-5

关键词: 系统性硬化, 中性粒细胞, 细胞外囊泡, 肺纤维化, 血管病变