治疗诱导的衰老性癌细胞作为肿瘤微环境中对抗肿瘤免疫和抗性双向调节者

为何某些癌细胞停止增殖但仍然重要

当患者接受化疗、放疗或靶向药物时，我们通常将癌细胞视为被杀死或存活两种结局。本文探讨第三种命运：一些癌细胞停止分裂但仍然存活并在体内发挥作用。这些“衰老性”癌细胞可以像微小的化学工厂，先帮助免疫系统攻击肿瘤，随后又促使癌症逃逸并复发。理解其双重角色可能重塑我们将常规治疗与免疫治疗结合的方式。

暂停而非死亡的细胞

在强烈的癌症治疗后，一部分肿瘤细胞进入一种长期的生长停滞状态，称为衰老。这些细胞不再增殖，但远非沉默。它们改变内部机制，重塑细胞核和回收系统，并开始向周围释放由蛋白质、脂质和微小囊泡混合而成的混合物。统称为衰老相关分泌表型（SASP），这一“鸡尾酒”能强烈影响邻近的免疫细胞、血管和肿瘤周围的间质细胞。

沉默肿瘤细胞如何召集免疫防御者

在治疗后的早期阶段，衰老性癌细胞可以成为免疫系统的强大盟友。它们通过在表面展示更多分子“旗帜”使自身更易被免疫监视识别，从而让杀伤性T细胞和辅助性T细胞辨认肿瘤片段。与此同时，它们释放的信号能吸引自然杀伤细胞、巨噬细胞、树突状细胞和T细胞进入肿瘤，并有助于扩张血管以便免疫细胞更容易进入。衰老细胞还释放携带免疫刺激物的微小胞外囊泡，帮助免疫细胞更高效地交流并协调对肿瘤的攻击。

有益信号何时变成有害噪音

如果衰老性癌细胞长期存在，其持续的炎性信号流可以从有益转为有害。随着时间推移，曾经招募免疫战士的相同分子会开始吸引并滋养抑制性髓系细胞和某些抑制性巨噬细胞，抑制免疫反应。化学“屏障”如趋化因子和细胞外陷阱可以在物理和功能上阻止杀伤性T细胞进入肿瘤核心。衰老细胞还促进邻近癌细胞更具侵袭性和干样特性，并与衰老成纤维细胞协同松动组织基质，为侵袭和转移的远端位点做准备。

衰老性癌细胞如何躲避攻击

衰老性肿瘤细胞并非被动靶标；它们主动保护自己免于被清除。它们可以表达强烈的“别吃我”信号，告诉巨噬细胞忽略它们。它们还上调多种免疫检查点分子以关闭T细胞，包括表面蛋白和可广泛循环的可溶性因子。通过增强合成腺苷的酶——腺苷能抑制T细胞活性——它们制造出一种生化雾霾，削弱免疫活性。综合这些变化使衰老细胞得以存活，庇护邻近仍在分裂的肿瘤细胞，并促成对检查点抑制药的耐药。

把握时机以转化这把双刃剑

作者认为衰老性癌细胞像一个对抗肿瘤免疫的时间敏感调节器：在早期，它们可被利用使肿瘤更易被疫苗和检查点抑制剂识别和响应，而在晚期则促成慢性抑制和复发。他们提出一种“时间感知”治疗策略：先利用短暂的免疫增强期，随后抑制有害分泌，接着阻断多重检查点，最后用清除衰老细胞的药物去除残留衰老细胞。通过学会何时与这些暂停的细胞协作、重塑或消除它们，临床医生或可在不将所有衰老细胞简单视为纯好或纯坏的前提下，提高癌症免疫疗法的持久性。

引用: Choi, M., Lee, D., Yang, WH. et al. Therapy-induced senescent cancer cells as bidirectional regulators of antitumor immunity and resistance in the tumor microenvironment. Cell Death Dis 17, 441 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08688-z

关键词: 衰老性癌细胞, 肿瘤微环境, 癌症免疫疗法, 免疫耐受/耐药, 清除衰老细胞治疗