解码 CAF–TAM 轴：对基质–免疫互作在肿瘤微环境中多组学剖析与治疗靶向

为什么肿瘤周围的“邻里”很重要

癌症不仅仅是一团失控的细胞。它在一个由支持细胞、血管和免疫防御细胞构成的复杂“邻里”中生长。本文综述探讨了共享这一环境并常常帮助肿瘤繁荣的两类关键非癌细胞：癌相关成纤维细胞和肿瘤相关巨噬细胞。通过解读这些细胞如何相互通信并重塑周围环境，研究者希望找到使肿瘤对现有治疗（如化疗和免疫疗法）更脆弱的新方法。

两类让免疫沉默的细胞

成纤维细胞是结缔组织细胞，通常帮助伤口修复并维持组织结构。在肿瘤中，它们被重新编程为癌相关成纤维细胞，铺设致密的胶原支架、使组织变硬，并释放促生长和抑制免疫的信号。巨噬细胞是可攻击威胁或参与修复的免疫细胞。在肿瘤内，许多巨噬细胞转变为肿瘤相关巨噬细胞，缓和炎症、促进新血管形成并削弱杀伤性 T 细胞的活性。文章指出，富含这些成纤维细胞的区域几乎总是也充满此类巨噬细胞，暗示它们在构建“免疫寒冷”肿瘤方面存在紧密的协作。

隐藏的多样性与可塑性行为

借助现代单细胞与空间组学工具，科学家现在可以同时检查数千个单个细胞，绘制每个细胞使用的基因、蛋白和代谢物以及它们在肿瘤中的精确位置。这些研究显示，成纤维细胞和巨噬细胞具有多种亚型，而非单一或两种类型。有些成纤维细胞亚群专注于产生致密基质，另一些分泌炎性分子，少数甚至可能向 T 细胞呈递肿瘤片段。同样，巨噬细胞亚群可在促血管生成、脂质处理或抑制 T 细胞活性上各司其职。重要的是，某些亚型在特定条件下似乎可抑制肿瘤，而另一些则明显帮助癌症生长并抵抗治疗。

构建屏障的对话

综述突出了一个反复出现的模式：特定的成纤维细胞和巨噬细胞亚型在肿瘤边缘聚集，形成物理和化学的屏障。成纤维细胞大量分泌胶原和其他纤维，构建紧密、瘢痕样的外壳。同时它们释放的信号招募循环单核细胞并促使其分化为抑制免疫反应的巨噬细胞。反过来，这些巨噬细胞又回传信号，进一步激活成纤维细胞，或在某些情况下甚至转变为类成纤维细胞。二者合力增厚周围基质、重塑血管，并形成 T 细胞难以进入或保持活性的“口袋”。跨多种癌症的空间图谱显示，此类成纤维细胞–巨噬细胞“微小位点”常常预示患者预后不良并对免疫疗法反应较差。

干预肿瘤支持网络的新策略

由于这种伙伴关系对肿瘤保护至关重要，文章综述了多种旨在破坏或重新调节该关系的实验性策略。有些药物通过靶向生长因子或趋化因子受体，试图耗竭或阻断巨噬细胞的募集。另一些尝试“再教育”巨噬细胞，使其恢复为具有攻击性、支持 T 细胞的状态，方法包括抗体、危险感受器激动剂或工程化的嵌合抗原受体巨噬细胞。在成纤维细胞方面，策略包括软化基质的药物、抑制关键信号通路或将成纤维细胞转换回更为静默、修复型的状态。一个新兴方向是直接针对成纤维细胞与巨噬细胞之间的通信线路，例如驱动基质沉积和免疫逃逸的特定配体–受体对。

展望：从细胞图谱到更智能的疗法

作者总结认为，单纯列举更多成纤维细胞和巨噬细胞的亚型还不够。真正目标是弄清哪些状态对肿瘤生长最关键、它们在时空上出现的位置，以及在施加治疗后如何响应。作者主张未来研究应将单细胞和空间测量与先进成像和人工智能结合，构建肿瘤微环境的“动态地图”。这些地图可帮助医生选择药物组合和时机，不仅直接攻击癌细胞，还拆解成纤维细胞与巨噬细胞之间的保护性伙伴关系，从而让肿瘤更易被机体自身的免疫防御清除。

引用: Fu, Y., Li, M., Wu, S. et al. Decoding the CAF–TAM axis: multi-omics dissection and therapeutic targeting of stromal–immune crosstalk in the tumor microenvironment. Cell Death Dis 17, 515 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08685-2

关键词: 肿瘤微环境, 癌相关成纤维细胞, 肿瘤相关巨噬细胞, 免疫逃逸, 单细胞分析