USP5 调控嘌呤代谢并成为食管癌的潜在治疗靶点

这项研究对患者的意义

食管癌是一种致命性疾病，常在晚期才被发现，现有治疗只对一部分患者有效。本研究揭示了食管肿瘤细胞如何重塑一种用于合成 DNA 构件的基础代谢通路，并表明一种老药——抗寄生虫药物可能帮助抑制该系统，从而增强化疗效果。

癌细胞如何改变能量与原料利用

我们体内不断合成和分解嘌呤，嘌呤是用于 DNA、能量转移和细胞信号传导的小分子。研究者分析了食管鳞状细胞癌患者的组织样本，发现许多代谢产物发生广泛改变，其中嘌呤代谢尤为显著。作为关键嘌呤的鸟嘌呤在肿瘤组织中的水平明显高于邻近正常组织，提示癌细胞通过提升鸟嘌呤生成以支持快速生长。

保护关键酶的蛋白

团队寻找可能控制这一过度活跃嘌呤通路的蛋白，聚焦于 USP5，这是一种参与细胞蛋白回收的成分。USP5 在食管癌细胞中的表达远高于正常食管细胞，并与患者较差的生存相关。当科学家在癌细胞系中降低 USP5 水平时，细胞增殖减慢、成瘤能力下降，并且移植到小鼠的肿瘤体积和重量减小。进一步的实验显示 USP5 可物理结合另一种名为 IMPDH2 的蛋白，IMPDH2 是将较简单前体转化为鸟嘌呤过程中的限速酶。

肿瘤如何提升鸟嘌呤生成

在细胞内，受损或不需要的蛋白常被一类小分子泛素标记并送往细胞“碎纸机”——蛋白酶体。USP5 作为一种去泛素化酶，可切除特定的泛素链，使其靶蛋白免于降解。本研究表明 USP5 从 IMPDH2 的特定位点去除了 K48 连接的泛素链，稳定了 IMPDH2 并使其积累。IMPDH2 增多后，癌细胞生成了更多鸟嘌呤及其他嘌呤核苷酸。利用标记葡萄糖进行的代谢追踪证实，食管癌细胞比正常细胞将更多碳投入嘌呤合成，而敲低 USP5 会扰乱这一流向，降低鸟嘌呤、GMP、AMP、ADP 和 ATP 水平。

饮食、转运与药物反应

研究者还表明鸟嘌呤自身可积极推动肿瘤生长。在细胞培养中添加鸟嘌呤会增加增殖，而给小鼠喂食嘌呤缺乏饮食则减缓了患者来源肿瘤的生长。一种名为 SLC29A1 的转运蛋白有助于将鸟嘌呤带入细胞，该蛋白在癌组织中也呈高表达，但其作用路径与 USP5 独立。用药物阻断 IMPDH2 或降低其水平可减少鸟嘌呤并抑制肿瘤生长，但外源性补充鸟嘌呤可部分挽救该效应，强调了鸟嘌呤供应对癌细胞优势的重要性。

将一款老药用于新的靶点

由于基因手段抑制 USP5 可减缓肿瘤生长，研究团队测试了丙硫咪唑（一种口服抗寄生虫药），最近有报告称其能抑制 USP5。在食管癌细胞中，丙硫咪唑降低了 USP5 蛋白水平，增加了 IMPDH2 的标记与降解，并减少了鸟嘌呤生成。结果是在培养皿中细胞增殖受抑、在小鼠中肿瘤体积减小。值得注意的是，当丙硫咪唑与化疗药物奥沙利铂联用时，癌细胞和来源于患者的肿瘤对治疗的敏感性高于单用奥沙利铂。

对未来治疗的含义

对非专业读者而言，这项研究的要点是：某些食管癌通过过度合成 DNA 构件之一——鸟嘌呤来获益，而这一过程依赖于保护关键酶免于细胞垃圾处理系统的作用。通过阻断保护蛋白 USP5，无论是基因手段还是用丙硫咪唑，都可以降低鸟嘌呤水平、减缓肿瘤生长并在实验模型中增强化疗效果。尽管在这些发现能指导临床前还需更多工作，但研究指出了食管癌的新潜在薄弱环节，并且可使用一种已有适应症的药物来加以针对。

引用: Zhao, K., Zhang, L., Yan, M. et al. USP5 regulates purine metabolism and represents a therapeutic target in esophageal cancer. Cell Death Dis 17, 439 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08683-4

关键词: 食管癌, 嘌呤代谢, USP5, IMPDH2, 丙硫咪唑