氧化性DNA损伤驱动NMNAT1相关遗传性视网膜退行性疾病中光感受器细胞的凋亡丧失：一个治疗机会

为何保护儿童视力至关重要

一些罕见的遗传性疾病会导致儿童在生命早期就失明，常常发生在他们尚未学会阅读或识别人脸之前。其中一种与名为NMNAT1的基因变异相关的疾病，主要损害眼睛中的感光细胞，尽管该基因在全身都有表达。本研究在小鼠中提出了一个简单而紧迫的问题：究竟是什么在杀死这些细胞，我们能否用已存在的药物减缓或缓和这一过程？

承受压力的感光细胞

视网膜是眼后方的一层薄组织，充满了将光转换为传递到大脑的电信号的光感受器细胞。这些细胞工作强度高、持续消耗能量，因此特别容易受到正常代谢副产物——可损伤DNA的物质——的影响。在患有NMNAT1相关疾病的儿童以及本研究使用的小鼠模型中，一种常见突变会降低细胞核内关键能量分子NAD+的水平。以往研究表明，这种能量短缺与光感受器中DNA受损的迹象并存，但具体的损伤类型以及它如何导致细胞死亡尚未被清晰描绘。

当受损的DNA成为死亡信号

研究人员随时间追踪了小鼠视网膜，重点关注DNA上的一种特定化学痕迹——8-oxo-dG，这是由活性氧分子造成损伤的标志物。他们发现这种痕迹在光感受器所在的层中逐步积累，始于这些细胞开始消失之前不久。许多带有这种氧化标记的细胞同时显示出断裂的DNA链以及明显的内源性自杀程序——凋亡的信号。而与更剧烈或炎症性细胞死亡相关的其它标志大多保持沉寂。综合这些观察结果表明，光感受器中氧化性DNA损伤的出现会将细胞推向一种有序的自我毁灭路径。

一种常见抗氧化剂作为屏障

为检验能否减少这种损伤，研究团队用乙酰半胱氨酸（NAC）治疗了幼年突变小鼠，NAC是一种已用于其他医疗用途的抗氧化剂。他们在DNA痕迹开始上升之前就开始给药，并持续数周。与未治疗的同窝小鼠相比，接受NAC处理的小鼠在氧化性DNA损伤标记的细胞数量显著减少，显示凋亡信号的光感受器也大幅减少。尤其是对色觉和日间视力负责、在该疾病中早期受损的锥细胞保护更为明显。活体眼部成像显示，接受NAC治疗的外层视网膜（光感受器所在处）保持得更厚，而视功能的电生理测试表明反应更强，尤以锥细胞为著。

炎症：旁观者，而非主要罪魁

该研究还探讨了视网膜免疫系统对持续损伤的反应。在突变小鼠中，支持细胞和驻留免疫细胞出现活化并随时间向受损的光感受器层聚集。NAC处理降低了这种免疫活性，提示减少氧化损伤也可缓和局部炎症。然而，当科学家要么阻断一个关键的DNA感知免疫通路，要么通过特殊饮食大幅减少小胶质细胞时，光感受器丧失的进程并未有明显改变。这表明在该模型中，免疫反应是继发于初始损伤之后发生的，并非驱动感光细胞死亡的主要力量。

这对未来治疗意味着什么

简而言之，这项工作表明，在NMNAT1相关儿童失明的小鼠模型中，光感受器内氧化性DNA损伤的逐步累积将它们推向细胞自杀程序，而反复给与一种抗氧化剂可以减轻这一冲击。尽管NAC并未完全阻止视网膜变薄或完全恢复正常视力，但它在小鼠中让更多细胞存活并维持更长时间的功能且未见明显副作用。因为氧化性DNA损伤在许多遗传性视网膜疾病中都有出现，这些发现支持这样一种观点：经过精心时机安排的抗氧化治疗可能成为旨在保护视力的组合疗法的一部分，特别是针对儿童期发病的疾病。

引用: Zhang, H., Valestil, K., Butcher, R.M. et al. Oxidative DNA damage drives apoptotic photoreceptor loss in NMNAT1-associated inherited retinal degeneration: a therapeutic opportunity. Cell Death Dis 17, 442 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08680-7

关键词: 视网膜退行性疾病, 氧化性DNA损伤, 光感受器细胞, 乙酰半胱氨酸, 遗传性眼病