硬基质诱导的 KRTAP2-3 表达通过肌动蛋白牵张驱动的染色质重塑抑制纤毛发生

细胞如何感知周围环境

我们的身体由不同柔软度的组织构成，有的像大脑那样柔软，有的像骨骼那样坚硬，细胞对这种机械“触感”出乎意料地敏感。本研究揭示了周围环境的物理“手感”如何关闭细胞上的微小天线状结构——初级纤毛，而这些纤毛对细胞感知关键信号、维持正常生长、发育和健康至关重要。

每个细胞上的小天线

初级纤毛是从许多细胞表面伸出的细长毛状突起，类似微型天线。它们能接收化学和物理信号，并参与调控诸如脂肪储存、细胞分裂、昼夜节律和胚胎发育等过程。当这些纤毛缺失或功能异常时，全身多个器官会受到影响，导致称为纤毛病的一类疾病。

刚硬环境减少纤毛

研究人员在实验室制备的凝胶上培养人和小鼠细胞，这些凝胶的刚度从类似大脑的非常柔软到类似骨骼的非常坚硬不等，然后统计携带初级纤毛的细胞比例。随着表面变得更硬，具纤毛细胞的比例显著下降，尽管每根纤毛的长度基本保持不变。基因表达测量显示，在刚性表面上与纤毛构建相关的一组基因活性下降，而与细胞支架和附着相关的基因活性上升。

细胞骨架张力作为中介

为了解刚度如何将信息传递到细胞内部，团队聚焦于肌动蛋白——细胞内骨架的重要组成部分。在更硬的表面上，肌动蛋白纤维变得更长、更多且排列更一致，形成细胞内紧绷的缆索。当使用药物松弛或破坏这些肌动蛋白纤维时，软表面与硬表面之间在纤毛数量上的差异大部分消失，且更多细胞重新长出纤毛。这表明肌动蛋白网络内的张力是将外部刚度转化为纤毛丧失的主要中间环节。

一个对张力“倾听”的开关基因

通过扫描所有活跃基因，科学家们发现了一个名为 KRTAP2-3 的基因，在刚性表面的细胞中明显上调。当他们降低 KRTAP2-3 水平时，细胞即使在硬或中等刚度的表面上也能重新获得纤毛；反之，当他们提升 KRTAP2-3 表达时，细胞即便在通常有利于纤毛形成的柔软表面上也会失去纤毛。重要的是，破坏肌动蛋白纤维会降低 KRTAP2-3 的活性，将该基因直接与细胞骨架状态联系起来。这表明 KRTAP2-3 充当一个对刚度敏感的开关，决定是否构建或抑制纤毛。

形状变化如何传达到细胞的“图书馆”

团队接着探究肌动蛋白张力如何强烈改变 KRTAP2-3。通过计算模型和显微镜观测，他们表明，随着表面变硬且肌动蛋白纤维牵拉增强，细胞核会被压扁并展开。这种重塑改变了某些区域 DNA 的致密程度。一种检测开放 DNA 区域的技术显示，在刚性表面上的细胞中，位于 KRTAP2-3 基因附近的区域变得更易接近，而这种开放性依赖于完整的肌动蛋白纤维。换句话说，对细胞核的物理牵拉有助于“翻开”基因图书馆中 KRTAP2-3 所在的那一页，使其更易被读取和复制。

这对健康和疾病意味着什么

在发育过程中以及瘢痕和癌症等疾病中，组织的刚度会自然改变。这项工作描绘了一条完整的事件链：刚硬的环境使细胞骨架收紧、变形细胞核、打开 KRTAP2-3 附近的 DNA 区域、增加该基因活性，进而抑制初级纤毛的形成。理解这一从物理到基因的通路，有助于解释为何纤毛常在刚硬的病变组织中丧失，并可能在未来通过调整细胞的机械环境或内部张力来恢复与纤毛相关的信号传导。

引用: Chen, X., Yi, L., Xie, G. et al. Stiff matrix-induced KRTAP2-3 expression suppresses ciliogenesis via actin tension-driven chromatin remodeling. Cell Death Dis 17, 443 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08678-1

关键词: 初级纤毛, 基质刚度, 机械传导, 肌动蛋白细胞骨架, 染色质重塑