PABPC1 诱导的 PGK1 mRNA 稳定性提高通过抑制内质网应激减少肾细胞癌的凋亡与舒尼替尼敏感性

为何肾癌药物耐药重要

许多晚期肾癌患者依赖靶向药物来控制病情。舒尼替尼是最广泛使用的药物之一，常在初期有效，但随着肿瘤产生耐药性，其疗效会减弱。本研究探讨了为何部分肾脏肿瘤停止响应，并指出了一种可能使舒尼替尼再次有效的方法。

聚焦顽固的肾脏肿瘤

研究者将注意力集中在透明细胞肾细胞癌，这是最常见的肾癌类型。通过分析大量患者数据和肿瘤样本，他们发现一种名为 PABPC1 的分子在癌组织中比正常肾组织表达更高。肿瘤中 PABPC1 水平较高的患者通常疾病更具侵袭性，更易发生淋巴结和远处转移，且生存期更短。在细胞培养中，降低 PABPC1 会抑制癌细胞的生长和迁移，而提升其表达则使细胞更易生长和侵袭。

肿瘤细胞如何躲避舒尼替尼

由于舒尼替尼是重要的一线治疗，研究团队探究 PABPC1 是否参与对该药的耐药。他们比较了标准肾癌细胞与在实验室中培养成对舒尼替尼耐药的细胞，以及来自对治疗失去反应患者的肿瘤样本。所有这些耐药细胞和组织中，PABPC1 水平都升高。当研究者降低 PABPC1 时，细胞对舒尼替尼更易被杀死并表现出更多程序性细胞死亡的迹象。在小鼠体内，PABPC1 降低的肿瘤生长更慢，尤其在接受舒尼替尼治疗时，并显示出分裂细胞减少和死亡细胞增多。

癌细胞内的隐秘应激系统

研究随后转向细胞内一种关键的质量控制系统，即内质网（ER）应激。当蛋白质错误折叠时，这一系统会被激活，并可能促使受损细胞走向自我破坏。科学家们发现，降低 PABPC1 会在耐药的肾癌细胞中启动 ER 应激，而提高 PABPC1 则会抑制该应激。显微镜下，缺乏 PABPC1 的细胞显示出肿胀和破坏的内质网结构，主要的 ER 应激感应器活性也更高。用化学抑制剂阻断 ER 应激会消除大部分因降低 PABPC1 而产生的益处，这表明该应激通路在肿瘤对药物的响应中起核心作用。

PABPC1–PGK1 的伙伴关系

为理解 PABPC1 如何控制 ER 应激，团队寻找在 PABPC1 沉默后表达下降的伙伴分子。其中一种酶 PGK1 脱颖而出。PGK1 通过改变糖代谢帮助癌细胞获得生长动力，在舒尼替尼耐药细胞和患者肿瘤中尤其丰富。研究者证明 PABPC1 与 PGK1 信使 RNA 的尾端区域物理结合，防止其被降解，从而提高 PGK1 水平。当在缺乏 PABPC1 的细胞中恢复 PGK1 时，肿瘤恢复快速生长、ER 应激减弱，并且在细胞培养与小鼠模型中舒尼替尼耐药性回归。这将 PGK1 定位为连接 PABPC1 与药物耐药的关键中介。

一种可能恢复药物敏感性的方法

最后，研究人员测试了是否故意重新激活 ER 应激可以克服耐药。他们使用一种名为 Eeyarestatin I 的小分子，它扰乱 ER 中的蛋白质处理并提高应激水平。单独使用时它可减慢肿瘤生长，但与舒尼替尼联合使用时，在小鼠体内比任一单药疗法都能更大程度地缩小肿瘤，且未见明显的额外毒性。该组合降低了肿瘤中的血管生成并增加了细胞死亡标志，表明即便在 PABPC1 和 PGK1 水平较高的情形下，也能产生更强的抗癌效果。

对患者的意义

简而言之，这项工作表明一些肾脏肿瘤通过 PABPC1–PGK1 这一对组合来压制内部应激警报，否则该警报本会帮助舒尼替尼杀死癌细胞。PABPC1 通过稳定 PGK1 平抑这一应激系统，减少细胞死亡并降低药物效果。用类似 Eeyarestatin I 的试剂重新激活 ER 应激在体外和小鼠模型中恢复了肿瘤对舒尼替尼的脆弱性。虽然在该策略进入临床之前还需更多研究，但本研究勾画出一条明确的分子路径，未来的治疗可以针对该路径来应对耐药的肾癌。

引用: Chen, X., Cao, S., Jia, T. et al. PABPC1-induced stabilization of PGK1 mRNA reduces apoptosis and sunitinib sensitivity in renal cell carcinoma by suppressing endoplasmic reticulum stress. Cell Death Dis 17, 452 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08676-3

关键词: 肾癌, 舒尼替尼耐药, 内质网应激, RNA 结合蛋白, PGK1