卵形疟原虫 yoelii 感染通过 STAT3-IRF4 信号通路调节2型常规树突状细胞自噬导致肺损伤

疟疾如何损害肺部

疟疾通常以发热和贫血为人所知，但它也能损伤肺部并引发危险的呼吸问题。本研究在小鼠中探讨了肺部自身免疫防御，特别是一类负责与 T 细胞沟通的哨兵细胞，如何在疟疾期间从有益转为有害。理解这种转换可能为在严重感染时保护肺部提供新的思路，这些方法超越了单纯杀灭寄生虫本身。

免疫哨兵聚集在肺中

研究人员用一种啮齿类疟原虫感染小鼠，并随时间追踪其肺部变化。随着寄生虫在血液中增殖，动物出现苍白、肿胀的肺，充满液体和炎症细胞。在这些组织中，一类称为 2 型常规树突状细胞（cDC2）的免疫细胞大量积聚。这些细胞通常位于肺泡周围，采样进入的物质并决定免疫系统应有多强的反应。在被感染的小鼠中，cDC2 不仅数量增多，还激活了表面标志，显示出高度活化状态。

从防御者到炎症推动者

一旦被激活，肺内 cDC2 分泌出一系列促“战斗”型反应的信号分子。它们产生高水平的 IL-12、IL-6 和 IL-1α 等因子，这些因子把 T 细胞推向侵略性的炎性谱系，同时减少抑制性信号 IL-10。在细胞培养实验中，来自感染肺的 cDC2 强烈促进助攻型和杀伤型 T 细胞的增殖与活化，并将助攻细胞引导为产生大量干扰素γ和肿瘤坏死因子的 Th1 状态。这些物质有助于控制寄生虫，但也会损伤肺泡脆弱的壁，导致增厚、液体渗漏和气体交换障碍。

免疫细胞中的回收系统受阻

研究团队接着询问为何 cDC2 在被激活后会在肺中积聚而未被清除。他们把注意力集中在自噬上——细胞用来降解陈旧组分的内部回收系统。在被感染的小鼠中，支持肺树突状细胞自噬的基因被下调，且对该通路的直接测量显示其受到抑制。与此同时，这些细胞经历更少的程序性细胞死亡，并且吞噬受感染红细胞的能力减弱。当研究人员使用促进自噬的药物时，cDC2 的数量下降，其吞噬靶标的能力改善，表明正常的回收功能有助于控制这些细胞并维持其清除功能。

可被关闭的信号链

深入研究表明，这种对自噬的抑制可追溯到一条涉及 cDC2 上模式识别受体及细胞核内蛋白 STAT3 和 IRF4 的信号链。来自受感染红细胞的分子激活了 cDC2 上的两种 Toll 样受体，进而触发 STAT3 并提升 IRF4 水平。STAT3 与 IRF4 协同抑制自噬机制，使 cDC2 得以存活并积聚，同时保持促炎状态。当小鼠接受 STAT3 抑制剂处理，或当 IRF4 在髓系细胞中被有选择性地去除时，cDC2 数量下降、自噬通路恢复、肺部炎症减轻，且血液中寄生虫水平更快下降。

这对未来疟疾治疗意味着什么

简而言之，本研究表明在疟疾过程中，一类特定的肺免疫细胞可能陷入过度活化且回收受损的状态，从而推动组织损伤。通过阻断 STAT3–IRF4 通路，研究者能够恢复这些细胞的内在清理系统，减少它们有害的积聚，并缓和肺部的炎性风暴。尽管这些工作是在小鼠中完成的，但它提示未来针对严重疟疾的治疗可能将杀虫药物与能温和降低有害肺部炎症的疗法配合使用，通过调节树突状细胞对压力与生存的处理来发挥作用。

引用: Hong, C., Deng, G., Jiang, Z. et al. Plasmodium yoelii infection induces lung injury by modulating type 2 conventional dendritic cells autophagy via the STAT3-IRF4 signaling. Cell Death Dis 17, 461 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08675-4

关键词: 疟疾, 肺部炎症, 树突状细胞, 自噬, STAT3 IRF4 信号