去分化驱动的致癌“干性”促进肠上皮中维持肿瘤的适应性

这对肠道健康与癌症意味着什么

结直肠癌是导致癌症死亡的主要原因之一，但肠道中的肿瘤并不总是从科学家长期假定的位置开始。本研究探讨了普通成熟的肠道衬里细胞如何“倒带”其身份，重新获得干细胞特性，并从表面向下播种肿瘤，这一过程可能有助于解释为何某些癌症如此具有适应性且难以治疗。

肠道肿瘤的两种不同起点

我们的肠道通过位于称为隐窝的小囊中的一小群干细胞不断更新自己。传统观点认为，癌症起始于这些干细胞获得有害突变并自下而上扩增。然而，许多人类结肠息肉看起来像是从肠道的开放内表面附近开始的。这项工作直接比较了这两条路径，探讨起源于成熟表面细胞并“回到过去”的肿瘤是否与起源于常规干细胞区的肿瘤行为不同。

表面细胞身份的倒带

研究人员使用基因工程小鼠模型，同时触发了两种常见的结肠癌相关改变：通过Smad4丢失削弱了抑制生长的信号，并通过β-连环蛋白激活增强了促生长信号。当这些改变在整个肠上皮被开启时，最初的预警信号并未出现在干细胞区。取而代之的是，通常仅含成熟细胞的指状绒毛上的细胞开始表达与癌症干细胞相关的标志物，如CD44和Lgr5。这些细胞失去了成熟肠细胞的特征，并在肠表面附近形成了类似隐窝的新囊，表明去分化和重新获得“干性”正在发生。

源自表面的干细胞胜过传统干细胞

为了解突变干细胞在其自然环境中的表现，研究团队接着仅在已知的隐窝Lgr5干细胞中开启相同突变。起初这些突变的干细胞确实出现在隐窝，但随着时间推移，它们被健康的邻居所取代，表明它们无法在常规生态位中站稳脚跟。与此同时，在内表面附近出现了新的类干细胞簇，肿瘤在此处开始生长。这一模式表明，在这些遗传条件下，去分化的表面细胞具有选择性优势，更能维持肿瘤生长，而留在隐窝的突变干细胞则劣势明显。

推动生长的代谢与信号“伎俩”

自上而下的肿瘤生长不仅仅是简单的身份改变。携带突变的绒毛细胞显示出低氧和能量利用增加的迹象，包括谷氨酰胺代谢和线粒体活性的增强，以及用于应对额外压力的抗氧化系统的激活。与此同时，一条关键的通讯通路Notch——通常仅在隐窝中由邻近支持细胞维持活性——在新隐窝出现之前于绒毛区域出现了异常激活，且不依赖其通常的协同细胞。综合来看，这些变化指向一种高度可塑的细胞状态，能够在没有常规支持信号的情况下生长，并适应更严苛的代谢环境。

类癌干细胞内部的隐含多样性

单细胞RNA测序对这一过程中出现的多种细胞状态提供了细致观察。研究者在突变细胞中发现了几类不同的类干细胞群体，有些处于积极分裂且代谢活跃的状态，另一些则较为静止、倾向于生存取向。其中一组源自绒毛的细胞表现出类似胚胎干细胞的基因活性模式，并丧失了正常肠道身份标志，暗示其处于深度重编程和高度灵活的状态。突变群体内在增长、代谢与信号方面的这种多样性，可能赋予肿瘤适应变化条件和抵抗治疗的能力。

对未来癌症策略的启示

简而言之，这项研究表明，在肠道中，维持癌症的不仅是组织底部的经典干细胞，也可以是上层成熟细胞重新获得类干行为和代谢灵活性的结果。源自表面的癌症干细胞能够胜过突变的隐窝干细胞，重塑肿瘤的起源位置与方式。通过揭示去分化、异常Notch信号和代谢重编程在推动自上而下肿瘤生长中的作用，这项工作提示，要有效治疗结直肠癌，可能需要针对这些可塑且已“倒带”的细胞状态，而不仅仅着眼于传统的干细胞生态位。

引用: Zgeib, K., Hui, T., Garcia, S. et al. Dedifferentiation-driven oncogenic stemness promotes tumor-sustaining adaptability in the intestinal epithelium. Cell Death Dis 17, 514 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08669-2

关键词: 结直肠癌, 癌症干细胞, 去分化, 肠上皮, 肿瘤代谢