SLC25A10 3 型同工型转位入核通过 CEBPB/BCL2A1 信号通路促进 HCC 细胞化疗耐受

为何部分肝肿瘤对化疗无动于衷

化疗旨在促使癌细胞走向自我毁灭，然而许多肝肿瘤对治疗产生耐受并继续生长。本研究发现了一个出人意料的耐药因子：一种通常在细胞能量工厂内工作的代谢转运蛋白，但在应激条件下会移入细胞控制中心，从而帮助癌细胞在化疗中存活。

肝癌细胞中的隐性开关

肝细胞癌是最常见的肝癌类型，常在缺氧区域生长。作者发现，在这些低氧区域，肝癌细胞提高了名为 SLC25A10 的蛋白的表达，这种蛋白通常是线粒体中的转运体。在患者样本和公共癌症数据库中，具有更高该蛋白水平的肿瘤更为常见并与较差的生存率相关，提示 SLC25A10 与侵袭性疾病有关。

当氧气下降时，一种新变体接管

在低氧条件下，癌细胞不仅增加 SLC25A10 的总量，还偏向产生其特定变体，即 3 型同工型。该变体含有一段短序列，类似邮寄编码，使其能够被运送入细胞核而非停留在线粒体中。研究团队证明了一种核输入蛋白 IPO7 能识别该“邮寄编码”并护送 3 型同工型进入细胞核。去除该短序列或下调 IPO7 水平可阻止 3 型同工型进入细胞核，证实了这一运输途径的必要性。

核内的 SLC25A10 如何帮助肿瘤细胞规避死亡

进入细胞核后，3 型同工型承担起新的角色。它不再是运送小分子，而是与转录因子 CEBPB 配对，后者参与基因的开启与关闭。两者共同提升 BCL2A1 基因的活性，BCL2A1 在细胞中产生强大的抗凋亡信号。高表达 3 型同工型的癌细胞具有更高的 BCL2A1 水平、较少的程序性细胞死亡迹象，并更易在依托泊苷处理下存活。当研究者下调 3 型同工型或 BCL2A1，或阻断 CEBPB 时，癌细胞对该药物变得更脆弱，细胞死亡通路的激活也更明显。

动物模型中的证据

研究团队随后在携带人源肝肿瘤的小鼠中验证了这一存活回路。被工程化以过表达 3 型同工型的肿瘤在依托泊苷治疗下依然生长良好，显示出更高的 BCL2A1 水平和更少的细胞死亡标志。敲低 BCL2A1 或 CEBPB 则能逆转这种保护作用，即便 3 型同工型丰度很高，也说明这种生存优势依赖于该核内配对。重要的是，一种无法再结合 IPO7 并进入细胞核的 3 型同工型突变体未能保护肿瘤免受化疗，直接将核进入与药物耐受联系起来。

对未来治疗的意义

这项工作揭示了一种长期以线粒体职能著称的蛋白获得第二种核内角色，在低氧肿瘤中帮助肝癌细胞抵御化疗。通过进入细胞核，SLC25A10 3 型同工型促进了阻断细胞死亡的基因表达，使常规药物疗效下降。研究结果提示，若能开发阻止 3 型同工型进入细胞核或阻断其与 CEBPB 合作的药物，可能会使耐药肝肿瘤重新对现有化疗敏感，为治疗困难病例提供新的策略。

引用: Liu, D., Dong, S., Cheng, S. et al. Nuclear translocation of SLC25A10 isoform 3 promotes chemoresistance in HCC cells via CEBPB/BCL2A1 signaling. Cell Death Dis 17, 491 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08667-4

关键词: 肝细胞癌, 化疗耐受, 低氧, SLC25A10, 细胞凋亡