阐明microRNA-103a-3p在滋养层细胞侵袭及activin A诱导的SOX4介导绒外分化中的作用

这项研究对孕期健康为何重要

胎盘如何锚定与为胎儿供养出现问题，是像子痫前期这样严重孕期并发症的核心。子痫前期以高血压为特征，可能危及母婴安全。本研究聚焦于微小的基因调控因子——microRNA——以及一种名为activin A的生长信号如何协同作用，帮助胎盘细胞正确入侵母体子宫。理解这一精细调控过程，未来有望改善对子痫前期的预测与预防。

胎盘如何建立牢固的立足点

在早期妊娠中，一类特殊的胎盘细胞称为滋养层细胞，必须钻入子宫壁并重塑母体的螺旋动脉，以便血液能够顺畅地流向发育中的胎儿。其中一部分被称为绒外滋养层细胞，侵袭性更强，类似受控的“探索者”，进入母体组织并扩张动脉。当这种侵袭不足时，胎盘获得的血供不足，这与早发性子痫前期密切相关。作者关注的是血液中存在的蛋白信号activin A如何引导这种侵袭，以及滋养层细胞响应该信号时细胞内部发生了什么变化。

增强细胞侵袭的微小RNA开关

研究团队使用直接取自人类组织的妊娠早期胎盘细胞，对其施加activin A处理，然后测序小RNA以观察哪些发生变化。在超过1600种microRNA中，他们发现98种表达水平发生了改变，其中miR-103a-3p尤为突出，成为调控网络的中心节点。activin A显著提高了miR-103a-3p的水平，当研究者人为提高该microRNA时，滋养层细胞在体外Transwell侵袭实验中表现出更强的侵袭性。单独阻断miR-103a-3p并不能完全停止侵袭，但显著削弱了activin A所引发的额外侵袭，表明该microRNA是促侵袭信号的重要组成部分。

胎盘细胞内的信号链

研究进一步追踪了activin A如何激活miR-103a-3p。activin A激活细胞内一个已知的通路，涉及SMAD蛋白，这些蛋白将表面信号传递到细胞核。当研究者降低SMAD2、SMAD3或SMAD4时，activin A就无法有效提升miR-103a-3p的水平，其宿主基因PANK2的表达也随之下降。团队还鉴定出另一个参与者——转录因子SOX4，SOX4在activin A暴露后上调，且对滋养层细胞侵袭以及PANK2和miR-103a-3p的上升都是必需的。综上，这些结果描绘出一条链：activin A激活SMAD蛋白，SMAD促进SOX4和PANK2的上调，从而导致miR-103a-3p升高并增强滋养层细胞的侵袭性。

从类干细胞到侵袭型专职细胞

为了模拟胎盘细胞在早孕中的成熟过程，研究者还研究了人类滋养层干细胞向绒外滋养层细胞分化的过程。在其中一条干细胞系中，SOX4、PANK2和miR-103a-3p的水平在细胞获得侵袭特性时同步上升。强制提高miR-103a-3p使这些来源的绒外细胞更具侵袭性，而阻断它则降低了它们通过类似凝胶基质的能力。敲低SOX4不仅降低了PANK2和miR-103a-3p，还削弱了侵袭并减少了成熟侵袭细胞的标志物。这些发现表明，SOX4与miR-103a-3p构成一个共同模块，帮助类干的滋养层细胞向重塑子宫的专职侵袭细胞转变。

朝向子痫前期更早预警信号的线索

最后，通过挖掘孕妇的既有数据集，作者发现activin A蛋白和外泌体形式的miR-103a-3p在子痫前期患者的血液中升高，尤以妊娠中期为著。外泌体是携带细胞间信号的微小囊泡，这提示胎盘来源的miR-103a-3p可能进入母体循环。尽管还需更多临床工作验证，但activin A与外泌体miR-103a-3p的协同上升暗示，这一信号对可能作为胎盘应激及子痫前期风险的早期血液线索，在症状明显出现之前就可提供提示。

引用: Xie, J., Shannon, M.J., Zhu, H. et al. Elucidating the roles of microRNA-103a-3p in trophoblast invasion and SOX4-mediated extravillous differentiation induced by activin A. Cell Death Dis 17, 466 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08665-6

关键词: 子痫前期, 胎盘, 滋养层细胞侵袭, microRNA-103a-3p, activin A