HOXA9 通过转录激活波形蛋白与 β-连环蛋白信号通路调控口腔癌的上皮-间质转化与转移

这项研究为何重要

口腔癌常见且致命，且往往在已经开始扩散后才被发现。本研究揭示了一个名为 HOXA9 的单一基因如何帮助口腔癌细胞脱离原位、侵入邻近组织并在远处器官播种新肿瘤。通过揭示这一隐蔽的控制系统，研究为预测哪些肿瘤最危险以及未来如何阻止口腔癌转移提供了新的思路。

癌细胞中的主控开关

HOXA9 属于一类在胚胎期指导正常发育的基因家族，参与器官和血管的形态形成。在健康的成人组织中，这些基因通常处于沉默或受严格调控的状态。研究人员发现，在口腔癌中，HOXA9 被重新激活并显著上调，尤其在肿瘤已扩散至淋巴结或处于晚期的患者中更为明显。来自患者的肿瘤样本和体外培养的口腔癌细胞系中，HOXA9 水平远高于正常口腔上皮细胞；在显微镜下，癌组织中 HOXA9 蛋白也高度丰富。

降低 HOXA9 可遏制疾病进展

为检验 HOXA9 是旁观者还是主动驱动因子，研究团队使用遗传学工具在口腔癌细胞系中降低其活性。敲低 HOXA9 后，癌细胞增殖变慢，克隆形成减少，许多细胞在细胞周期中停滞或发生程序性死亡。细胞形态也发生变化：变得更大、相互附着更紧密，并失去那些帮助其穿行于周围组织的细长指状突起。在伤口愈合实验和三维侵袭试验中，缺失 HOXA9 的细胞迁移与侵袭能力明显低于未改变的对照细胞。

从静止细胞到游走的侵袭者

癌症扩散依赖于一种称为上皮–间质转化（EMT）的过程，在该过程中有序的片状细胞松解连接、获得更大的可塑性，并表现得更像游走的细胞。研究显示 HOXA9 是这一转化的“指挥者”。它直接启动波形蛋白（vimentin）基因的转录，波形蛋白是一种支架蛋白，帮助细胞获得更具运动性的形态。与此同时，HOXA9 促进关键信号分子 β-连环蛋白向细胞核的转移，在核内激活一组推动细胞增殖、生存与脱落的基因。当 HOXA9 水平下降时，波形蛋白及多个 EMT 相关因子减少，而更稳定的上皮细胞标志物则倾向于上升，活性形式的 β-连环蛋白亦从细胞核回撤。

重编癌细胞的控制电路

详细的基因表达谱分析显示，下调 HOXA9 会同时削弱数十条与癌症相关的通路，包括生长信号、细胞运动、炎症和血管生成相关通路。许多这些变化逆转了在侵袭性肿瘤中观察到的有害重编程，使细胞趋向更为正常的状态。研究人员还发现，HOXA9 本身受到其 DNA 调控区的化学与结构性变化的增强。在晚期口腔癌中，HOXA9 启动子远端的一段区域异常去甲基化并带有激活性组蛋白标记，这种组合使 DNA 更加开放，便于激活 HOXA9。该表观遗传特征与患者数据中较高的 HOXA9 水平密切相关。

对患者意味着什么

这项工作将 HOXA9 描绘为驱动口腔癌进展的强力因子，将 DNA 包装的改变与导致高度移动、侵袭性肿瘤细胞的一系列事件联系起来。由于 HOXA9 水平及其启动子变化在晚期、淋巴结阳性肿瘤中最为显著，它们可能成为提示高转移或治疗失败风险患者的预警标志。同样重要的是，HOXA9–波形蛋白–β-连环蛋白轴提供了若干潜在的药物靶点：阻断该轴或可使肿瘤变得不那么侵袭性、更加稳定并更易对现有疗法产生应答。尽管在临床应用之前仍需更多研究，这项研究为未来旨在阻止口腔癌致死化的检测与治疗奠定了重要基础。

引用: Shenoy, U.S., Adiga, D., Basavarajappa, D.S. et al. HOXA9 orchestrates EMT and metastasis in oral cancer via transcriptional activation of vimentin and β-catenin signaling. Cell Death Dis 17, 428 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08664-7

关键词: 口腔癌, HOXA9, 转移, 上皮-间质转化, 表观遗传学