用于更优抗肿瘤疗效的hUC‑MSC与CAR T细胞双重免疫治疗中由Th17驱动的CD8+ T细胞

把免疫系统变成更聪明的抗癌战士

利用患者自身免疫细胞的癌症疗法已经改变了部分血液肿瘤的治疗，但当肿瘤负荷很高时仍可能失败，并且会引发危险副作用。本研究探讨了一种新的“两细胞”策略，将工程化的抗癌T细胞与来自脐带组织的支持性干细胞配对，旨在为患有侵袭性B细胞白血病和淋巴瘤的患者同时提高疗效并降低风险。

为何强效免疫疗法有时失灵

嵌合抗原受体（CAR）T细胞是识别并杀灭带有特定标志（如B细胞肿瘤上的CD19）的定制免疫细胞。在许多患者中，CD19 CAR T疗法可诱导深度缓解，但当体内肿瘤细胞数量庞大时，疗效往往不尽如人意。在这种沉重负荷下，CAR T细胞会被过度刺激、体力下降并难以扩增。与此同时，大量肿瘤细胞的死亡可引发被称为细胞因子释放综合征（CRS）的炎性分子激增，导致高热、严重的血细胞下降和器官损伤。当前方法通常调整单一细胞通路或使用抑制炎症的药物，但这也可能削弱治疗效力。因此，作者寻求一种既能支持CAR T细胞又能平抑有害炎症的方式。

招募脐带间充质干细胞作为免疫盟友

研究者转向人脐带来源的间充质干细胞（hUC‑MSCs），这类支持性细胞在临床上已用于调节免疫反应并帮助造血组织恢复。在体外实验中，他们将人源CD19 CAR T细胞与B细胞淋巴瘤细胞和hUC‑MSCs共同培养。在模拟高肿瘤负荷的比例下，加入hUC‑MSCs使CAR T细胞在反复杀灭癌细胞方面更为有效，但并未直接加速肿瘤生长。在携带大量人源B细胞淋巴瘤或白血病细胞的小鼠模型中，接受CAR T细胞与hUC‑MSCs联合治疗的动物存活更长、肿瘤信号更低，且血小板下降较轻——这是常见且严重的治疗副作用——相比仅接受CAR T细胞的老鼠表现更好。有趣的是，当初始肿瘤负荷较低时，这种益处几乎消失，提示该双重策略特别适合面对高肿瘤负荷的患者。

将杀伤性T细胞改造成更强的形式

为了解干细胞如何重塑免疫攻击，团队对数千个单个CAR T细胞的基因表达进行了谱系分析。他们发现，在高肿瘤条件下与hUC‑MSCs共同存在时，CAR T细胞表现出更强的活化、细胞增殖和杀瘤相关特征。一个特别重要的变化是出现了一类具有T细胞与自然杀伤（NK）细胞双重特征的CD8+细胞亚群——作者称之为类NK细胞毒性T淋巴细胞。这些细胞表达更多与穿孔目标细胞相关的分子，同时减少了通常表明免疫耗竭的标志。向这一强劲亚群的转变与所谓Th17通路的活性相关，Th17是免疫系统的一个分支，会产生细胞因子IL‑17并有助于维持长期、侵袭性的T细胞反应。

有益但需严格控制的炎性增强

双重疗法也改变了周围的免疫化学环境。在培养中，CAR T细胞与hUC‑MSCs及肿瘤细胞共培养时释放出更多促使Th17分化的细胞因子。阻断与Th17相关的关键因子RORγt蛋白会降低IL‑17产生、缩小类NK CD8+亚群并削弱体外和小鼠体内的杀瘤效能，表明经谨慎调节的Th17反应对疗效至关重要。然而，当在非常高肿瘤负荷并给予极高CAR T剂量的条件下诱发严重CRS模型时，预先用hUC‑MSCs处理的小鼠反而减少了疾病严重性和死亡率。干细胞抑制了巨噬细胞内的炎性通路——巨噬细胞是推动CRS的前线免疫细胞——降低了某些细胞因子和趋化因子的洪流，并限制了中性粒细胞及其他炎性细胞向器官的涌入，同时并未阻碍CAR T细胞的扩增。

在更强肿瘤控制与更低风险之间取得平衡

针对非专业读者，关键结论是将CAR T细胞与脐带干细胞配对，既能使免疫反应更有力，也能在有用的方向上降低其风险。干细胞促使CAR T细胞转向更持久的类NK杀伤状态，这在对抗高肿瘤负荷时尤为有效；同时它们平抑过度活化的巨噬细胞，这些巨噬细胞会助长有毒的细胞因子风暴。这种双重作用在动物模型中改善了存活率和血液恢复，减少了危险性全身炎症的迹象，而未明显损害抗癌效果。尽管在将该策略应用于患者之前仍需更多工作，这项研究提示未来细胞疗法可能以协调的团队方式而非单一制剂交付，从而在提供更强肿瘤控制的同时带来更安全的治疗体验。

引用: Hu, C., Zhang, H., Zhu, H. et al. Th17-driven CD8⁺ T cells in hUC-MSC and CAR T-cell dual immunotherapy for superior anti-tumor efficacy. Cell Death Dis 17, 418 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08656-7

关键词: CAR T细胞疗法, B细胞淋巴瘤, 间充质干细胞, 细胞因子释放综合征, 癌症免疫治疗