心脏长非编码 RNA Charme 缺失对驻留心脏成纤维细胞成熟与旁分泌信号的影响

为何心脏的支持细胞很重要

心脏不仅仅是由跳动的肌肉构成的泵。它是由多种细胞类型组成的共同体，这些细胞必须相互沟通以保持血液顺畅流动。本研究考察了一种鲜为人知的遗传信息——Charme——如何塑造心脏支持细胞的行为。通过研究缺失 Charme 的小鼠，研究者揭示了心脏“背景”细胞的微妙变化如何向外扩散，影响组织结构、血管以及心肌细胞的成熟。

在跳动的心脏内部搭建舞台

心肌细胞并非独自工作。它们被心脏成纤维细胞包围，这类支持细胞负责构建和重塑细胞间的支架，即细胞外基质。该支架富含胶原等蛋白，为心脏提供强度与弹性，并帮助引导心肌细胞的生长与成熟。成纤维细胞还释放影响血管生长、应激反应以及心肌细胞存活的信号分子。鉴于 Charme 在心脏发育中已知的重要性，作者提出疑问：其缺失是否不仅改变心肌细胞，也会影响这些驻留的支持细胞及整体心脏微环境。

Charme 缺失心脏中的支架更弱

通过分离来自正常小鼠和缺失 Charme 小鼠的成纤维细胞，团队比较了这些细胞中哪些基因处于活跃状态以及心脏组织的形态。他们发现，缺失 Charme 的心脏成纤维细胞数量减少，且 I 型胶原（一种关键结构成分）显著减少，而 III 型胶原则大致保持不变。这改变了胶原类型的平衡，并在基因水平和组织蛋白测量中得到验证。来自 Charme 缺失心脏的成纤维细胞在许多参与构建和组织基质的基因表达上呈现下调，并且在三维试验中对胶原的降解与重塑能力减弱。总的来说，这些变化指向心脏内较弱且调控欠佳的支持性支架。

支持细胞停滞在未成熟状态

健康的成纤维细胞在心脏需要修复或加固时可以转换为更为活跃的形态，称为肌成纤维细胞。在培养条件下，来自 Charme 缺失心脏的成纤维细胞在被强烈触发分子 TGF-β 刺激时也较少转变为这种成熟的激活状态。它们表达的活化表面标志更少，对刺激产生的 I 型胶原也较少，并且 TGF-β 通路中的关键信号组分水平较低。与此同时，这些细胞表现得更像未成熟的间充质细胞：它们形成更多球形团块、由单个细胞生成更多克隆，并在划痕愈合实验中迁移更快。这些特征表明，若在发育期缺乏 Charme，成纤维细胞会停留在早期、承诺度较低的状态，无法完全承担起成年期的修复角色。

更安静的化学信号与更慢的心肌成熟

研究者随后探讨了这些改变的成纤维细胞如何影响周围细胞。当他们分析来自 Charme 缺失成纤维细胞分泌的蛋白质“汤”时，发现许多分泌因子普遍下降，包括与心脏保护和细胞生长相关的因子。特别是与 PI3K/Akt 通路相关的分子减少，而该通路有助于心肌细胞应对压力。当新生大鼠心肌细胞被置于这种分泌混合物中时，它们对 Akt 的激活较弱，提示保护性信号不足。形成血管的内皮细胞表现也较差：在体外试验中，它们构建毛细管样结构的能力下降，除非补回缺失于成纤维细胞分泌物中的促血管生成因子 VEGF。最后，当用缺失 Charme 的成纤维细胞共同培养小鼠干细胞来源的发育中心肌细胞时，这些心肌细胞的关键成熟基因和蛋白表达降低，并表现出较低的成人型肌球蛋白比例，表明功能性成熟受损。

这对心脏健康意味着什么

对非专业读者而言，主要信息是 Charme 不仅帮助为心肌细胞编程，也影响构建和调节心脏内在环境的支持细胞。在缺失 Charme 的小鼠中，成纤维细胞数量减少、成熟度下降，且在产生强健胶原支架或发出健康化学信号方面能力不足。这种组合可能削弱组织结构、限制新血管形成并延缓心肌细胞向完全成年状态的转变。尽管 Charme 本身在成年成纤维细胞中并不活跃，其在发育期的缺失似乎对这些细胞的行为留下了持久印记。鉴于类似的 RNA 在人类中也存在，理解肌细胞与成纤维细胞之间的这种通信网络，可能有助于阐明发育期微妙变化如何在生命后期促成心脏疾病。

引用: Floris, E., Cozzolino, C., Buonaiuto, G. et al. Effect of the cardiac long non-coding RNA Charme depletion on the maturation and paracrine signaling of resident cardiac fibroblasts. Cell Death Dis 17, 507 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08636-x

关键词: 心脏成纤维细胞, 细胞外基质, lncRNA Charme, 心肌细胞成熟, 旁分泌信号