靶向抑制 CREB1–CtIP 轴可增强阿比特龙联合放疗在前列腺癌中的疗效

这项研究为何重要

对于许多晚期前列腺癌患者，医生会将激素类药物与放疗结合使用以延缓病情进展。然而，这一方案并非对所有人都有效，肿瘤常会逐渐产生耐药性。本研究深入癌细胞内部，探明为何阿比特龙联合放疗有时疗效有限，以及第三种药物如何可能提升这一组合的效果。

现有治疗及其局限

阿比特龙是一种口服药，可降低支持前列腺肿瘤生长的雄性激素，而放疗则用高能束流破坏肿瘤的 DNA，阻止细胞分裂。全球指南建议在侵袭性疾病中联合使用两者。作者回顾近期临床试验发现，这对组合常能延缓癌症进展的迹象，但并未明显延长许多广泛转移患者的总体生存期。这一差异提示，癌细胞可能正在修复放疗造成的损伤并存活下来。

为癌细胞护航的修复帮手

研究团队将注意力集中在一种名为 CtIP 的蛋白上，它参与通过精确的修复途径修复断裂的 DNA。在体外培养的前列腺癌细胞中，无论细胞是否保留常见的激素受体，阿比特龙和放疗均能提高 CtIP 水平。当人工提升 CtIP 时，癌细胞更快修复放疗造成的损伤，形成更多克隆，且小鼠模型中肿瘤在治疗后缩小得更少。来自大型癌症数据库的患者数据也显示，肿瘤 CtIP 含量较高的男性预后更差，将这一修复因子与不良结局联系起来。

开启修复的控制开关

研究者继续追问是什么调控 CtIP 的表达。他们发现一种称为 CREB1 的控制蛋白类似分子“开关”，会结合到 CtIP 的调控区。阿比特龙和放疗并未增加 CREB1 的总体含量，而是通过在关键位点添加磷酸基将其激活。激活后的 CREB1 促使细胞产生更多 CtIP，增强了修复放疗损伤的能力。在细胞中阻断 CREB1 可降低 CtIP 水平，并削弱主要的高保真度 DNA 修复通路。

让结合更容易的表观遗传变化

故事更深入一步：在正常前列腺细胞中，CtIP 的调控区在 DNA 上布有更多甲基标记，这使得像 CREB1 这样的调控因子更难结合。癌细胞中，一类称为 TET 的酶在 CtIP 起始位点附近的 CpG 富集岛上去除了大量这些甲基标记。去甲基化使 DNA 更开放，使被激活的 CREB1 更容易结合并大幅提升 CtIP 生成。当研究团队使用一种抑制 TET 活性的药物时，甲基标记再次增加，CREB1 结合减少，CtIP 水平下降。

增强放疗的新药物搭档

由于阿比特龙和放疗最终都是通过激活 CREB1 在一定程度上保护癌细胞，作者测试了一种名为 666-15 的小分子，该分子阻止 CREB1 激活。在多种前列腺癌细胞系中（包括缺失常见激素受体的细胞系），666-15 降低了 DNA 修复、增加了放疗损伤并减缓细胞增殖。在携带人源前列腺肿瘤的小鼠中，将 666-15 加入阿比特龙与放疗的组合使肿瘤体积显著小于单纯放疗或两药组，且未见主要器官的明显损伤。

对患者意味着什么

这项工作表明，从 CREB1 到 CtIP 的内部链路使前列腺癌细胞能够修补阿比特龙加放疗造成的 DNA 损伤，从而削弱治疗效果。通过使用靶向 CREB1 的药物（如 666-15）阻断这条链路，未来或可使放疗与激素治疗更为有效，即便在丧失典型激素信号的肿瘤中亦然。尽管在该策略进入临床之前仍需更多研究，但该研究为提升放疗对前列腺癌效果指出了更明确的分子靶点。

引用: Han, X., Song, L., Feng, Y. et al. Targeted inhibition of the CREB1-CtIP axis enhances the efficacy of abiraterone combined with radiotherapy in prostate cancer. Cell Death Dis 17, 435 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08633-0

关键词: 前列腺癌, 放疗, 阿比特龙, DNA 修复, CREB1 CtIP