Berzosertib 提高儿科弥漫性中线胶质瘤 H3K27 改变细胞对放疗的敏感性

这项儿童脑癌研究为何重要

弥漫性中线胶质瘤是一种罕见但毁灭性的脑肿瘤，主要发生在幼年儿童，确诊后几乎总是在一年内致死。目前，局部放射是唯一能够显著延缓病情的治疗方法，但即便如此也只换来几个月的额外生存时间。本研究探讨一种试验性药物 berzosertib 是否能在不需大幅改变现有治疗流程的情况下，使标准放疗对这些肿瘤更有效。

一种几乎无可选择的致命肿瘤

弥漫性中线胶质瘤生长在大脑的中间结构深处，如脑干、丘脑和脊髓，手术风险高且无法彻底切除。此类肿瘤由组蛋白蛋白质的特定改变（称为 H3K27 改变）驱动，这种改变重编程了基因的开启与关闭方式，导致肿瘤高度攻击性生长。儿童通常在七到九岁间被诊断，尽管对肿瘤基因学理解有所进展，生存率几乎未见改善。化疗、靶向药物和免疫疗法都曾被尝试，但没有像放疗那样明确延长生存时间，使放疗成为治疗基石。

大规模筛选放疗助推剂

研究团队着手寻找可作为放疗“助推器”的药物——这些药物并非替代放疗，而是使肿瘤细胞对放疗更脆弱。他们在实验室中对七种不同的弥漫性中线胶质瘤细胞系，测试了 687 种癌症药物，其中包括许多临床常用药。每种药物均在有无与临床相关的 X 射线剂量的条件下进行测试。通过追踪癌细胞的存活与生长，研究确定出少数在与放疗联合时明显优于单独使用的化合物。

Berzosertib 脱颖而出

在所有候选药物中，berzosertib 成为与放疗最有前景的搭档。该药阻断 ATR——一种帮助细胞在 DNA 受损时暂停并修复的关键蛋白——正是放疗造成的那类损伤所依赖的修复途径。当研究人员将 berzosertib 加到三个代表性肿瘤细胞系并随后给予放射照射时，观察到细胞生长显著且超过加和效应的下降。在与临床相近的放射剂量下，抑制细胞生长所需的 berzosertib 剂量大大降低，且组合处理使肿瘤细胞的长期存活相较于单独放疗下降了好几个数量级。值得注意的是，当用常见脑瘤药物替莫唑胺重复相同步骤时，并未见到类似的放射增敏作用，这表明 berzosertib 的影响具有特异性。

从平面培养到三维肿瘤与活体模型

团队随后超越了简单的细胞单层，转向更具生理相关性的模型。在三维球状培养——模拟肿瘤在脑内生长方式的小球状细胞团中——放疗或 berzosertib 单独仅略微减缓扩张。但二者联合，尤其在现实的放射剂量下，球体出现缩小或停止生长，染色显示内部死亡细胞显著增多。为更接近组织环境，研究者使用了鸡胚膜实验，把预处理的肿瘤细胞放置于富含血管的膜上并允许其形成肿瘤。在该体系中，单独的放疗或 berzosertib 对肿瘤重量并无显著影响，但联合使用则显著减小肿瘤体积，呼应了早期体外结果。

这对儿童与家庭可能意味着什么

总体而言，研究表明通过抑制一条关键的 DNA 修复通路（ATR）可以使弥漫性中线胶质瘤细胞对放疗引起的 DNA 损伤更为敏感。对家庭而言，这带来一个令人鼓舞的设想：与其仅依赖放疗，不如将其与经慎重选择的药物联合使用，既可能提高治疗效果，也可能在保持效果的同时降低放射剂量，从而减少对发育中大脑的副作用。该工作仍属临床前研究——在细胞模型和胚膜模型中完成，尚未在人类儿童中测试——但为在未来临床试验中将 ATR 抑制药与放疗联合提供了有力的科学依据，特别是如果更新一代的此类药物能更好地穿透脑组织。

引用: Gorainow, N., Sander, F., Picard, D. et al. Berzosertib enhances the sensitivity of pediatric diffuse midline glioma H3K27-altered cells to radiotherapy. Cell Death Dis 17, 331 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08567-7

关键词: 弥漫性中线胶质瘤, 儿科脑癌, 放疗, ATR 抑制剂, berzosertib