通过抑制 SERCA2 或用 ONC201 联合 ABT-737 处理导致 UPR/ATF4/Noxa 通路过度激活，从而在化疗耐药的卵巢癌细胞和患者来源的肿瘤类器官中触发细胞凋亡

为何棘手的卵巢癌很重要

当卵巢癌在化疗后复发时，通常更难治疗。癌细胞学会无视机体的正常自毁信号，使它们能在曾经有效的药物面前存活。本研究探索通过智能药物组合，针对这些难以杀灭细胞的隐性生存策略，将其重新推向程序性细胞死亡的新方法。

细胞内生死之间的平衡

每个细胞内部都有一场由促生存蛋白与促死亡蛋白之间拉扯的较量。在许多对卡铂和紫杉醇等常规药物具有耐药性的卵巢癌中，这一平衡倾向于促生存的一方，例如 BCL-xL 和 MCL-1，而像 Noxa、BIM 和 PUMA 等“死亡”辅助蛋白被抑制。因此，即便化疗对细胞造成了损伤，最终的死亡程序——即凋亡——也未能完全启动。本文的核心思路很简单：如果科学家能将这一内部平衡重新倾向于促死一方，就有可能消灭化疗耐药的肿瘤。

利用钙稳态应激削弱癌细胞防线

研究者集中于一种称为 SERCA2 的细胞泵，它帮助控制内质网内的钙水平。适当的钙水平对于蛋白折叠和细胞存活至关重要。当通过基因手段或小分子药物抑制 SERCA2 时，细胞会经历一种内在应激，进而激活称为未折叠蛋白反应（UPR）的保护网络。如果应激程度温和，细胞可以适应并存活；但若被进一步强化，反应会翻转并开始激活促死基因，包括直接针对 MCL-1 的蛋白 Noxa。在耐药的卵巢癌细胞中，研究组表明抑制 SERCA2 会增加若干促死蛋白并降低 MCL-1，从而开始将细胞内的平衡向凋亡倾斜，尽管单独这样处理尚不足以直接杀死细胞。

将应激与生存阻断剂结合

为了完成向细胞死亡的推动，科学家们将针对 SERCA2 的策略与 ABT-737 联合使用。ABT-737 是一种模拟天然“死亡”信号的药物，能紧密结合生存蛋白 BCL-2、BCL-xL 和 BCL-W。单独使用时，ABT-737 在这些耐药细胞中效果不显著，因为 MCL-1 仍然作为备用的“保镖”发挥作用。然而，当 ABT-737 与 SERCA2 抑制联合使用时，称为 UPR/ATF4 的应激响应通路被强烈过度激活，Noxa 显著上升，从而中和了 MCL-1。在 BCL-xL 和 MCL-1 同时被破坏的情况下，细胞失去防护，线粒体通透性增加，随之引发完整的凋亡级联反应。关键的死亡酶——半胱天冬酶（caspases）被激活，细胞迅速瓦解。

可替代 SERCA2 药物的临床前景

由于目前尚无适合临床使用的清洁型 SERCA2 抑制剂，研究团队转向 ONC201（也称为 dordaviprone），这是一种正在用于脑肿瘤晚期试验的较新抗癌口服药。已知 ONC201 能扰乱细胞信号和能量代谢，从而触发同样由 ATF4 驱动的应激反应。在卵巢癌模型中，单用 ONC201 可减缓细胞生长并增加促死蛋白（包括 Noxa），同时降低 MCL-1。值得注意的是，当 ONC201 与 ABT-737 联合使用时，耐药细胞发生大规模凋亡，仍依赖 ATF4–Noxa 轴。沉默 Noxa 或 ATF4 能在很大程度上保护细胞，强调该通路是该组合疗法有效性的核心开关。

在患者来源的小型肿瘤模型上的检测

为了评估这些发现是否能在真实疾病中成立，研究者使用了患者来源的肿瘤类器官——由卵巢癌样本培养的三维“迷你肿瘤”。这些类器官保留原始肿瘤的许多特性，包括药物耐受性。在两例来自高等级浆液性卵巢癌患者的模型中，单独使用 ABT-737、类似 thapsigargin 的 SERCA2 应激剂或 ONC201 均未造成明显破坏。然而，当任一应激诱导剂与 ABT-737 联合使用时，类器官的结构被破坏、体积缩小并出现明显的凋亡迹象。分子检测证实了相同的模式：应激标志物被激活，ATF4 与 Noxa 增加，以及半胱天冬酶在这些患者来源组织中被激活。

这对患者可能意味着什么

简言之，这项工作表明：如果同时满足两个条件——阻断其生存蛋白 BCL-xL，并将其应激通路推动到足以释放 Noxa 针对 MCL-1 的程度——则化疗耐药的卵巢癌细胞可以被迫自毁。该组合使细胞失去所有可用的生存线。尽管 ABT-737 本身主要是实验室工具，但其口服同类药 navitoclax 已在人体中接受过测试，而 ONC201 在临床试验中耐受性良好。这些结果提示一种潜在的未来治疗策略：将像 ONC201 这样的应激诱导药与针对生存蛋白的抑制剂联合使用，以期克服卵巢癌复发——将细胞自身的应激机制变成对抗它们的武器。

引用: Messaoudi, S., Florent, R., Weiswald, LB. et al. UPR/ATF4/Noxa pathway overactivation through SERCA2 inhibition or ONC201 treatment combined with ABT-737 triggers apoptosis in chemoresistant ovarian cancer cells and patient-derived tumor organoids. Cell Death Dis 17, 416 (2026). https://doi.org/10.1038/s41419-026-08559-7

关键词: 化疗耐药的卵巢癌, 细胞凋亡, BCL-2 家族, 内质网应激, ONC201