根据确诊年龄评估结直肠癌微环境中的肿瘤血管表型

为何肿瘤血管与年龄重要

结直肠癌越来越多地影响到中年成年人，但我们对该病的大部分认识来自老年患者。本研究提出了一个看似简单却影响重大的问题：为肿瘤供血的微小血管在年轻成年人和老年人之间是否存在可察觉的差异？因为血管为肿瘤提供氧气、养料和免疫细胞，随年龄变化的这套“内部管网”可能有助解释早发性结直肠癌为何在生物学上显得不同，以及患者对治疗反应为何可能不同。

在细胞尺度上观察肿瘤

为探究这一问题，研究人员利用了两项覆盖全美、持续数十年的大型健康队列研究，这些队列随访了超过17万名护士和卫生专业人员。在4,476名发展为结直肠癌的参与者中，有843例的肿瘤组织可用于详细分析。团队使用了先进的多光谱免疫荧光显微镜技术，该技术可在同一组织切片上同时可视化多种蛋白，并结合计算机图像分析与机器学习。他们聚焦于识别内皮细胞（血管内皮细胞）的标记，并区分肿瘤组织与周围的支持组织（基质）。

血管图谱如何绘制

每个肿瘤样本都进行了高分辨率扫描，软件识别并测量了超过61,000个由蛋白CD34标记的单个血管。研究者随后检查这些血管中哪些同时表达与新生血管生长前端相关的标记蛋白、支持“茎状”细胞、静脉血管或专门用于免疫细胞通行的血管。他们还在病理专家指导下训练了机器学习模型，仅基于几何形状识别血管形态——如小而模糊的“微小”血管、被压扁的“塌陷”血管、开放的“通畅”血管以及更扭曲的“不规则”血管。分子标记与形态分析相结合，为每位患者创建了详尽的肿瘤血管图谱。

随患者年龄变化的特征

当研究团队将血管模式与确诊年龄进行比较时，出现了明显的趋势。总体来看，年轻患者的肿瘤在单位面积内的CD34阳性血管数量少于老年患者的肿瘤。对同时表达LAMB1（与新生血管早期生长相关的蛋白）的血管，年龄差异更为显著。在控制了性别、体重、肿瘤在结肠中的位置以及关键的基因和表观遗传特征等多种影响因素后，55岁前确诊的患者比70岁及以上确诊的患者更不太可能出现总体血管密度高或LAMB1标记血管密度高的肿瘤。重要的是，这一模式在邻近的非癌变结肠组织中并未观察到，表明该效应是特定于肿瘤微环境，而非肠道的一般年龄相关变化。

血管、免疫与治疗线索

年轻发病肿瘤倾向于“低血管化”——血管更稀少——这一发现与早发性结直肠癌生物学上独特的整体图景相一致。既往研究显示，这类肿瘤通常浸润的免疫细胞较少，并具有不同成分的支持性基质细胞。由于血管不仅为肿瘤提供营养，还为免疫细胞提供通行路线并作为药物进入癌细胞的途径，稀疏且模式不同的血管化可能促成年轻患者异常的免疫景观。这也可能影响哪些治疗更有效；例如，针对血管生长的疗法在血管稀少的肿瘤中与在血管丰富的肿瘤中可能表现不同。

对患者与未来研究的意义

对非专业读者来说，主要信息是：年轻成年人中的结直肠癌并非仅仅是同一种疾病提前发生——在显微层面上它们的结构不同。本研究表明，与老年患者的肿瘤相比，早发性结直肠癌总体上血管更少，且携带活跃新生长标志的血管更少。如果在其他人群中得到证实，这些血管学特征可成为生物标志物，帮助研究者追踪早发性疾病的成因、优化风险模型，并最终根据年龄与肿瘤类型定制治疗方案。理解年龄如何塑造肿瘤的内部血供，使我们更接近解释为何该癌症在年轻成人中上升以及如何最好地应对它。

引用: Matsuda, K., Ugai, S., Miyahara, S. et al. Tumor vessel phenotype in colorectal cancer microenvironment according to age at diagnosis. Br J Cancer 134, 1375–1386 (2026). https://doi.org/10.1038/s41416-026-03373-6

关键词: 早发性结直肠癌, 肿瘤血管, 癌症微环境, 血管生成, 与年龄相关的癌症生物学