骨内皮质 niche 调节乳腺癌细胞在骨中的休眠：新分子决定因素的鉴定

为何骨内隐藏的癌细胞很重要

许多接受乳腺癌治疗的女性仍有可能在数年甚至数十年后复发。其中一个原因是少量癌细胞可以进入骨内的类睡眠状态，在那里它们悄然躲避针对活跃分裂细胞的治疗而存活。该研究探讨了称为骨内皮质（endosteal niche）的骨内表面如何帮助乳腺癌细胞保持休眠，并鉴定了似乎控制这些细胞是“睡着”还是“生长”的关键分子。

我们骨骼内的一个安静角落

骨不是坚硬的石块，而是具有活性腔室并充满骨髓的活组织。沿着骨的内表面排列着特殊的成骨细胞，其中一些呈纺锤状并支持造血干细胞。这些被称为 SNOs 的细胞提供了一个保护性的生态位，通常将造血干细胞维持在静止状态，直到需要时才被激活。早期工作表明，单个乳腺癌细胞可以与这些干细胞竞争同一生态位的空间，定居于骨内表面附近并进入类似的安静期，而不是形成明显的肿瘤，使其难以检测和清除。

按通讯开关对癌细胞进行分选

研究组将注意力集中在乳腺癌细胞表面的两种密切相关分子 Notch1 和 Notch2 上，它们像通信开关一样接收来自邻近细胞的信号。通过检查人类乳腺肿瘤和骨转移灶，并将癌细胞系按每种开关的高低水平分组，他们询问哪一种更与休眠相关。Notch1 和 Notch2 均有表达，但高 Notch2 的细胞稀少且常位于骨表面附近。详细的基因表达谱分析显示，Notch2 高表达的细胞不同于 Notch1 高表达的细胞，下调了许多与细胞分裂相关的基因并上调了与静息状态相关的通路，与预期的“休眠”癌细胞行为相符。

模仿造血干细胞的癌细胞

引人注目的是，Notch2 高表达的乳腺癌细胞还带有与造血干细胞相似的基因特征。它们表达 CXCR4、CD34、TIE2 和 CD177 等表面标志，这些标志通常在驻留于骨髓生态位的干细胞中可见。研究人员分离出这些标志高或低的癌细胞，并在培养皿中测试其增殖速度以及在小鼠体内对骨造成损伤的程度。富含 CXCR4 或 TIE2 的细胞分裂更慢，当直接注入小鼠胫骨时产生的破骨病灶更少或更小，表明其侵袭性较低、行为更趋于静止。过表达 Notch2 会提升 CXCR4 水平，暗示该开关有助于将细胞引导为类干细胞的休眠状态。

应激反应与一种新的锚定机制

研究还发现，Notch2 高表达的细胞在细胞器内质网中显示出增强的应激迹象。这种应激并不是杀死细胞，而是激活了一种称为未折叠蛋白反应（UPR）的存活程序，尤其通过由感受器 PERK 控制的分支通路。该通路已知可支持耐受治疗的休眠癌细胞。为了解睡眠癌细胞如何附着在骨生态位上，研究人员寻找可能作为停靠钩的表面分子。他们在癌细胞上鉴定出 CD177，以及在 SNOs 上的配对分子 PLAUR、ITGAM 和 CEACAM1。高 CD177 的癌细胞更常为 Notch2 高表达，携带更多类干标志并且分裂更少，尤其是在与 SNOs 共同培养时。在患者数据中，较高的 CD177、ITGAM 和 CEACAM1（但非 PLAUR）水平与更好的总体生存相关，支持它们可能在抑制疾病方面的作用。

这对未来乳腺癌护理意味着什么

对普通读者而言，核心信息是一些乳腺癌细胞通过躲入骨内的特殊安全区来避免治疗，局部的骨衬里细胞和特定的分子“锚点”促使它们进入睡眠而非增殖。该研究表明，Notch2 以及诸如 CXCR4、TIE2 和 CD177 等分子及其在骨细胞上的配体，共同定义了这一安静状态。理解这些相互作用最终可能指导出两类策略：要么将休眠细胞从其安全生态位中驱赶出来以便靶向清除，要么将它们永久维持在休眠状态以防止晚期复发。尽管在这些发现被用于临床之前仍需更多研究，但该研究描绘了乳腺癌细胞与骨微环境之间长期拉锯战的关键参与者。

引用: Maurizi, A., Salbini, M., Ciocca, M. et al. The endosteal niche regulates breast cancer cell dormancy in bone: identification of new molecular determinants. Bone Res 14, 51 (2026). https://doi.org/10.1038/s41413-026-00535-3

关键词: 乳腺癌休眠, 骨转移, Notch2, 骨髓生态位, 类癌症干细胞