骨细胞中依赖维生素K的羧化通过GAS6调控雄性小鼠的骨重吸收

这对骨骼与日常健康的重要性

随着年龄增长，骨骼逐渐失去强度，使得简单跌倒也更容易导致骨折。许多人都知道钙和维生素D对骨骼健康重要，但维生素K则较为神秘。这项小鼠研究揭示了维生素K影响骨强度的具体途径：它通过帮助成骨细胞（构建骨骼的细胞）来调控破骨细胞（吞噬骨组织的细胞）。理解这种细胞间的隐秘对话，未来有望为预防或治疗像骨质疏松这样的疾病提供线索。

我们骨架的持续重建

我们的骨架并非固定不变；它在不断更新。两类主要细胞分担这一工作。成骨细胞负责构建新骨，而破骨细胞则分解老化或受损的骨以便替换。只有当这两种活动保持平衡，骨骼才能保持强健；当分解超过重建，骨骼就会变薄变脆。临床上长期怀疑维生素K在这种平衡中发挥作用，因为维生素K水平较低的人通常骨密度较低或骨折率较高。但其背后的机制一直不清楚。

维生素K在成骨细胞中的化学标记

在细胞内，维生素K作为一种辅因子，帮助一种酶对特定蛋白进行羧化——添加特殊化学基团。作者首先检查了这种维生素K驱动的化学反应在骨组织中最活跃的位置。结果表明，执行该反应的关键酶在成骨细胞中远比在破骨细胞中丰富，提示维生素K主要通过成骨细胞发挥作用。为了测试这种化学反应在活体中的功能，他们构建了成骨细胞缺乏该羧化酶的雄性小鼠。到6个月大时，这些小鼠的骨密度反而更高。细致测量显示，成骨活动本身并未大幅增加；相反，破骨细胞的数量和体积减少，血液中骨分解的标志物也下降。换句话说，在成骨细胞中关闭维生素K依赖的羧化反应会降低骨重吸收。

构建者与吞噬者之间的隐秘信使

研究组接着探究成骨细胞如何通过维生素K依赖的蛋白影响破骨细胞。在混合细胞培养中，当与缺乏羧化酶的成骨细胞共培养时，骨髓细胞形成的破骨细胞明显减少，尽管常见的促或抑制破骨信号（如RANKL、M-CSF和OPG）并未发生变化。这提示存在一种额外的、经维生素K修饰的信号。筛选已知的维生素K依赖蛋白后，研究人员识别出由成骨细胞产生并分泌的GAS6作为有力候选。GAS6可以激活一类称为TAM的受体家族，作用于许多免疫样细胞。在这里，他们发现在破骨细胞前体上存在其受体MerTK和AXL，加入纯化且完全羧化的GAS6能够激活这些受体及其下游信号通路。

深入观察GAS6如何让破骨细胞变大

为了弄清GAS6的具体作用，研究者在成骨细胞与骨髓混合培养中阻断了TAM受体。抑制这些受体显著减少了大型多核破骨细胞的形成。相反，向骨髓培养中加入重组羧化GAS6则以剂量依赖的方式增加了破骨细胞的数量和体积。有趣的是，GAS6对驱动破骨细胞特征的基因影响有限；相反，它强烈促进了较小前体细胞向大而成熟破骨细胞的融合，这一点通过巧妙的荧光融合实验得以证明。最后，在一个补充性的小鼠模型中，肝脏过表达GAS6使骨髓中GAS6含量增加，动物表现出更多且更大的破骨细胞，骨密度下降。这个镜像式的结果进一步支持GAS6是促进骨重吸收的关键维生素K依赖信使的观点。

这对骨骼与维生素K意味着什么

综上，这些发现揭示了一条维生素K影响骨骼健康的新通路。维生素K在成骨细胞中的依赖性羧化并非主要作用于矿物沉积，而是帮助激活GAS6，后者进一步促进破骨细胞的融合与成熟，从而增强骨重吸收。当这一路径被抑制时，骨分解放慢、骨量增加；当其被放大时，骨重吸收加速、骨量下降。尽管这些结果来自雄性小鼠，尚不能直接作为对人类补充剂建议的依据，但它们阐明了维生素K生物学为何对骨骼健康重要，并将GAS6及其受体标记为未来精细调控骨重塑的潜在靶点。

引用: Pata, M., Pham, D.N.T., Lacombe, J. et al. Vitamin K-dependent carboxylation in osteoblasts regulates bone resorption through GAS6 in male mice. Bone Res 14, 48 (2026). https://doi.org/10.1038/s41413-026-00528-2

关键词: 维生素K, 骨重塑, 破骨细胞, GAS6, 骨质疏松