一种 RANKL+/CXCR4+ B 细胞群在骨髓中累积并导致小鼠年龄相关性骨质疏松

为什么衰老的骨骼会变弱

许多人以为骨质变薄是衰老不可避免的一部分，但这项研究揭示了一个令人意外的新角色：存在于骨髓中的一类特殊免疫细胞。通过追踪这些细胞在小鼠随年龄的变化及其与骨支持细胞的相互作用，研究者揭示了一系列事件，帮助解释为什么骨骼变得脆弱，并提出了可能用于治疗年龄相关骨质疏松的新途径。

一种新的致骨害免疫细胞

在我们的骨骼内部，骨髓是造血干细胞和免疫细胞的家园，也包含构建和维护骨骼的细胞。研究团队聚焦于一种名为 RANKL 的信号蛋白，该蛋白长期以来被认为能触发吞噬骨组织的细胞的活性。他们发现，在成年小鼠的骨髓中，大多数 RANKL 并非来自贴骨表面的细胞，而是来自一种不同的 B 细胞亚群。这些 B 细胞同时携带 RANKL 和一种名为 CXCR4 的表面受体，并成簇地分布在靠近骨表面的区域。研究者称它们为 RCBs。年轻小鼠体内的 RCBs 相对较少，但随着小鼠年龄增长，这些细胞在骨髓中的数量显著增加。

RCBs 如何驱动骨质流失

为了验证 RCBs 是否真正损害骨骼，科学家将它们与来自年轻小鼠的未成熟成骨吸收细胞共培养。即使不在培养皿中额外加入 RANKL，RCBs 也强烈刺激了成熟成骨吸收细胞的形成，尤其是当 RCBs 来自年老小鼠时。当将 RCBs 注入年轻的免疫缺陷小鼠体内时，受体迅速出现骨量丧失，而成骨细胞的数量和功能基本保持不变。这表明 RCBs 主要通过增强骨质分解来打破平衡，而不是直接抑制骨形成。

支持细胞的信号将 RCBs 吸引到位

研究接着探讨了为什么 RCBs 会随年龄在骨髓中累积。注意力转向了间充质祖细胞，这是一类可分化为成骨细胞并帮助组织骨髓环境的支持细胞。在年轻小鼠中，一种调节蛋白 TRAF3 在这些支持细胞内抑制炎性信号。随着年龄增长，TRAF3 水平下降，而一种常见的组织信号 TGFβ1 有助于促进其降解。随着 TRAF3 的减少，一个称为 NF-κB 的信号开关被激活，导致这些支持细胞产生更多趋化因子 CXCL12。因为 RCBs 表达感知 CXCL12 的受体 CXCR4，它们被吸引进入骨髓并趋向骨表面，在那里释放 RANKL，促进骨侵蚀。

阻断衰老和绝经中的有害循环

研究者在小鼠中测试了两种能中断该有害循环的药物。一种是 SM-164，可阻断通常帮助降解 TRAF3 的蛋白。在年老小鼠中，SM-164 在支持细胞中恢复了 TRAF3，降低了 CXCL12 水平，减少了 RCB 数量，并通过减少骨分解并略微促进骨形成来增加骨量。另一种药物派拉昔福（plerixafor）已获批用于癌症护理中将干细胞移动到血液，它阻断 RCBs 表面的 CXCR4 受体。在自然衰老的雄性小鼠和通过切除卵巢模拟绝经的雌性小鼠中，派拉昔福减少了骨髓中 RCB 的累积，降低了成骨吸收细胞的活性，并在不直接影响体外培养中成骨或成骨吸收细胞的情况下，保留或增加了骨量。

对脆弱骨骼的意义

综合来看，这些发现勾勒出一个简单的图景：随着骨骼衰老或雌激素减少，骨髓中的支持细胞改变了其化学信号，吸引了一类携带强效骨吸收信号的专门 B 细胞。这些 RCBs 随后驻留在骨表面附近，驱动过度的骨去除，促进骨质疏松。通过在支持细胞中保护调节蛋白 TRAF3，或阻断将 RCBs 吸引到骨髓的 CXCL12–CXCR4 轴，可能有望在不直接抑制骨更新的情况下减少骨丧失。虽然后续需要更多工作并且这些结果来自小鼠模型，距离任何新治疗用于患者还有距离，但这突显了一个有前景的思路：针对骨髓中特定免疫细胞或可帮助延缓骨骼衰老并保持骨强度。

引用: Li, J., Fan, J., Yao, Z. et al. A RANKL⁺/CXCR4⁺ B cell population accumulates in bone marrow and causes age-related osteoporosis in mice. Bone Res 14, 53 (2026). https://doi.org/10.1038/s41413-026-00525-5

关键词: 骨质疏松, 骨髓, B 细胞, RANKL, CXCR4