通过空间转录组学破解小鼠幼年雄性骨骼、骨骼肌及骨–肌串扰中的细胞通信网络和信号通路

骨与肌如何相互“对话”

我们的骨骼与肌肉不仅仅支撑身体并产生运动。它们持续交换化学信号，影响我们的力量、新陈代谢以及受伤后的恢复能力。本研究采用了一种强大的定位绘图技术，首次以高分辨率观测幼年小鼠后肢中骨与邻近骨骼肌的不同细胞在原位如何互相通信。理解这类隐秘对话，最终可能有助于解释骨质疏松、肌肉萎缩与与年龄相关的虚弱等病症。

在原位观察活组织

研究者没有将组织研磨成细胞混合物，而是保留了一薄片大腿骨连同附着的腿肌，尽量保持其体内位置。随后他们应用空间转录组学——一种在保留空间位置信息的同时测量基因开启情况的方法。借助商业平台，他们在组织切片上捕获了数千个微小采样点，每个点记录数百个基因的表达。通过将这些分子读数与常规显微镜图像对齐，他们能够判断某个采样点来自致密骨、松质骨、骨髓还是肌肉。

谁住在哪——骨与肌的空间分布

由于每个采样点可能包含多种细胞，团队使用计算工具估算了各类细胞的存在及其比例。他们识别出八类主要细胞角色，包括红细胞前体、血管细胞、成骨细胞、肌纤维、单核细胞与巨噬细胞等免疫细胞、类干支持细胞以及脂肪细胞。如预期，成骨细胞与支持性干细胞聚集在致密与松质骨表面，造血与血管细胞遍布骨髓，肌纤维占据肌肉区域。这绘制出骨–肌单元的详细“细胞图谱”，验证了空间转录组学能够在这类致密组织中解析复杂结构。

追踪细胞间信息网络

接着，研究者着眼于这些细胞可能如何相互通信。他们分析形成经典信号单元的一对基因：一侧细胞产生分泌或表面“配体”蛋白，另一侧细胞展示匹配的受体。借助专门的分析工具，他们推断出哪些细胞类型在发送和接收这些信息时最为活跃。造血与血管细胞，以及单核细胞与巨噬细胞，位于密集通信网络的中心。成骨细胞既发送也接收大量信号，且常通过反馈回路与自身对话。肌纤维与骨与免疫细胞之间显示出中等但明确的连接，暗示在平静健康状态下它们的串扰存在但并不极端。

连接骨、肌与血液的关键通路

研究团队强调了几类尤其重要的分子家族。基于胶原的信号有助于构建和组织组织支架，强烈地在成骨细胞之间及其与骨髓、肌肉的界面处流动。另一个蛋白——骨桥蛋白（osteopontin）——将骨细胞与血液和免疫细胞连接起来，且已知影响骨更新与肌肉修复。单核细胞与巨噬细胞依赖血小板结合蛋白（thrombospondin）与纤维连接蛋白（fibronectin）通路来影响成骨细胞、血管和肌纤维，强调了它们作为组织重塑协调者的角色。在肌肉中，涉及tenascin与VEGF的信号路径尤为显著，将肌纤维与血管和免疫细胞相连，以支持血液供应与愈合。

将地图与实测对照

为确保预测的对话不是纯粹的统计假象，科学家们使用了多重免疫染色方法，该方法用发光标记标注组织切片中的特定蛋白。他们证实了若干关键配体与受体配对（例如某些胶原与tenascin蛋白及其结合伙伴）确实在骨–肌界面中出现在合适的细胞类型中。他们还借助来自小鼠与人类骨组织的独立单细胞数据集进行验证。尽管那些数据集缺少肌肉，大多数相同的信号通路和许多相同的配体–受体对仍再次出现，表明该通信图谱稳健且在物种间共有。

这对骨与肌健康意味着什么

这项工作提供了一个初步的、具有空间分辨率的蓝图，展示了成骨细胞、肌纤维、造血细胞与免疫细胞在健康幼年小鼠体内如何协调其活动。结果表明，成骨细胞、免疫细胞与肌纤维使用重叠的支架蛋白与生长因子集合来维持组织强度、血液供应并准备修复损伤。尽管该研究尚未直接涉猎疾病状态，但它为未来研究这些信号通路如何随年龄、损伤或代谢紊乱改变，以及如何调节它们以期保护骨与肌功能奠定了基础。

引用: Qiu, C., Li, Y., Gong, Y. et al. Decoding cellular communication networks and signaling pathways in bone, skeletal muscle, and bone-muscle crosstalk through spatial transcriptomics in a young male mouse. Bone Res 14, 55 (2026). https://doi.org/10.1038/s41413-026-00520-w

关键词: 骨肌串扰, 空间转录组学, 细胞通信, 配体 受体 信号, 肌肉骨骼生物学