癫痫持续状态诱导的12/15-脂氧合酶驱动神经炎症并促成神经元损伤与行为共病

当癫痫发作留下持久伤痕

大多数人认为癫痫发作是短暂且可怕的发作，颤抖停止后便结束。但一种持续时间很长的发作，称为癫痫持续状态，可能引发一连串的脑内炎症和细胞损伤，这种影响可持续多年。本研究探讨是否通过关闭脑内单一酶可以缓和这种炎性风暴，保护易受损的神经细胞，并减轻随后出现的记忆和情绪问题。

长时间发作后的隐秘之火

癫痫持续状态是一种医疗急症，发作连续发生超过几分钟且中间没有完全恢复。即便医生用抗癫痫药物控制住可见的抽搐，脑内常常仍持续着一种无声的“火”。脑内免疫细胞，主要是小胶质细胞和星形胶质细胞，会释放出一波波炎性分子，这些分子可能杀死神经元、重塑脑回路，并增加慢性癫痫、焦虑和记忆问题的风险。标准的抗癫痫药物并不直接针对这种延迟出现的炎性损伤，因此研究者一直在寻找新的靶点。

助燃炎症的酶

研究团队聚焦于12/15-脂氧合酶，这是一种广泛存在于脑中的酶，可将脂肪酸转化为活性化学信使。这些产物能增强有害的氧化剂并激发炎症。在小鼠中，研究者先用细菌毒素触发脑炎，并发现12/15-脂氧合酶的基因早期且强烈地被激活，其时序与经典炎症标志物一致。在体外培养的脑免疫细胞中，用一种称为ML351的小分子阻断该酶，显著降低了关键炎性蛋白的释放，这提示12/15-脂氧合酶在脑的免疫反应中起放大器的作用。

在严重发作后阻断损伤

随后科学家们转向小鼠癫痫持续状态模型。他们诱发了一小时的发作，用地西泮终止发作，然后才给予ML351，模拟人类现实中的治疗延迟。一昼夜后，那些发生过发作但未接受酶阻断的小鼠在与记忆相关的海马区表现出炎症基因激增。其脑组织切片显示小胶质细胞和星形胶质细胞高度活化，且有许多凋亡或退化的神经元。相比之下，在发作后接受ML351处理的小鼠其炎性信号明显较低，胶质细胞活化程度较轻，关键海马区域的死亡神经元数量也远少于未处理组，尽管发作本身的严重程度相同。

对情绪与记忆的持久益处

为了评估早期控制炎症是否带来长期效益，另一组小鼠在癫痫持续状态后仅连续五天每日给予ML351，然后康复一个月。未治疗的发作小鼠后来表现出类似焦虑的行为——在开放场测试中回避中心区，在盒式光暗测试中回避亮区。它们在记忆任务中也表现欠佳，对新物体的识别较差，在检测短期空间记忆的简单迷宫中成功率降低。接受过ML351的小鼠焦虑表现明显减轻，记忆测试的表现也更接近正常。大脑检查显示，与未处理的发作动物相比，它们的胶质细胞慢性激活程度更低，海马中幸存的神经元数量更多。

作为抗癫痫药物的新搭档

这项工作表明，12/15-脂氧合酶是继发于癫痫持续状态的炎症级联反应中的关键驱动因子，在发作后尽早阻断该酶可以保护脑细胞并改善小鼠的后续行为表现。尽管还需在其他发作模型中进一步验证这些效果，并评估其是否能降低慢性癫痫本身的发生率，但该研究提出了一个可行策略。未来，针对该酶的药物可能会与标准的止痉药物同时使用，其目的不是停止最初的抽搐，而是限制那些会在记忆和情绪上留下持久伤痕的缓慢炎性过程。

引用: Rakib, M.A., Cho, E.B., Yasmen, N. et al. Status epilepticus-induced 12/15-lipoxygenase drives neuroinflammation and contributes to neuronal injuries and behavioral comorbidities. Acta Pharmacol Sin 47, 1471–1487 (2026). https://doi.org/10.1038/s41401-025-01743-z

关键词: 癫痫持续状态, 脑炎症, 海马体, 神经保护, 癫痫共病