人工智能与实验收敛：通向 JAK2 抑制剂发现的协同路径

这为何关系到未来药物

许多癌症和自身免疫性疾病由一种过度活跃的信号蛋白 JAK2 驱动，JAK2 在细胞内像一个一直处于开启状态的开关。使用传统的试错化学方法寻找既安全又精确地将该开关关闭的药物，既困难又昂贵。本研究展示了将人工智能与实验室实验结合如何显著加速寻找新的 JAK2 阻断剂的进程，有望更快、更低成本地带来更好的治疗方案到患者手中。

驱动炎症的细胞开关

JAK2 属于一小类酶，帮助细胞响应来自免疫系统和造血组织的化学信号。当这些酶出问题—常因特定 DNA 突变—细胞会接收到持续的生长和存活信号。在人体中，这可能导致血液癌症、慢性炎症和关节损伤。临床上已有几种针对 JAK2 的药物，但有些会引起副作用或疗效不足。一个主要挑战是药物结合的关键口袋在整个 JAK 家族中非常相似，设计出只抑制 JAK2 而不干扰其近亲的药物因此十分困难。

教会计算机识别优质候选药物

研究人员从数千种已测试过抑制 JAK2 活性的已知化合物入手。每个分子被转换为一种数字条码，称为分子指纹，用以编码其构成单元和形状。若干现代机器学习方法以这些指纹为训练数据，学习哪些模式通常标志着强效的 JAK2 阻断剂，哪些不是。其中一种名为 CatBoost 的方法表现最佳，能约 94% 的准确率将活性分子与非活性分子区分开，并在多项质量检验中显示出优异表现。

从数字命中到原子级结合

凭借训练好的模型，团队将其应用于韩国化学数据库中约七十五万种化学品的庞大集合。AI 首先把这池化合物缩小到仅几千个可能的 JAK2 阻断剂。随后使用更精细的计算工具模拟分子如何置入 JAK2 蛋白的三维口袋中。对接计算评估每个候选分子契合的紧密程度，而聚类方法则确保最终入选的分子在结构上具有多样性，而不是大量近似复制的想法。

对应力测试最佳分子

得分靠前的化合物进一步通过基于物理的模拟进行探测，这些模拟让蛋白和药物在虚拟水环境中随着时间摆动和弯曲，从而揭示哪些分子能稳固地停留在位点。额外的量子层面计算考察了分子内电子的分布，这会影响它们在与 JAK2 结合时的反应性和稳定性。团队还预测了每个候选物作为药物的行为：溶解度如何、肠道吸收可能性以及是否可能进入大脑。这一筛选过程突出了少数几种兼具强烈、稳定结合与药物样行为的化合物。

将 AI 预测付诸检验

最终，四种突出分子被合成并在生化测定中直接测试，测定其抑制 JAK2 活性的强弱。全部四种都显示出令人印象深刻的效力，使活性降低一半所需的浓度低于 10 微摩尔，并且其中一项在该测试中优于一款获批的参考药物。这些结果证实了 AI 指导的流程不仅在纸面上预测良好，而且确实能带来现实世界的药物先导化合物。

通往定制化治疗的更快路径

对非专业读者来说，关键信息是：经过谨慎设计的 AI 系统现在能够筛选庞大的化学空间，标出少数有前途的候选物，供实验室科学家进一步测试和优化。在这项研究中，这种方法产生了针对医学上重要蛋白的新型强效阻断剂，同时节省了时间、人力和资源。随着此类人工智能与实验相结合的合作不断成熟，它们很可能加速为 JAK2 驱动疾病创造更精确的疗法，并更广泛地为更符合患者需求的药物开启大门。

引用: Maryam, Cho, H., Pokhrel, A. et al. AI and experimental convergence: a synergistic pathway to JAK2 inhibitor discovery. Acta Pharmacol Sin 47, 1361–1373 (2026). https://doi.org/10.1038/s41401-025-01701-9

关键词: JAK2 抑制剂, 机器学习药物发现, 激酶靶向疗法, 虚拟筛选, 个性化医学