佐匹氯胺酮（esketamine）在重度抑郁症中的持续疗效与安全性：基于真实世界数据的目标试验模拟

为何重要

重度抑郁不仅仅是情绪低落。对许多人而言，它伴随自伤想法和真实的死亡风险。一种较新的药物——佐匹氯胺酮，正被用于难治性抑郁，但我们对它的大部分了解来自短期、严格控制的试验。本研究提出了一个简单而有人性的疑问：当医生在日常住院实践中使用佐匹氯胺酮时，患者是否记录到更少的自杀意念并且存活率更高，同时不会以增加心脏问题为代价？

考察日常护理

研究人员利用了来自150多家医院和卫生系统的匿名化电子病历组成的大型国际网络。他们聚焦于开始新疗法的住院重度抑郁成年人。一组在住院期间接受了佐匹氯胺酮，而更大的对照组接受了常规抗抑郁药且从未使用过佐匹氯胺酮。为使比较公平，研究团队根据年龄、性别、既往疾病、其他用药以及近期住院情况，将每位接受佐匹氯胺酮的患者与对照组中相似的患者配对。该方法无法完全模拟随机试验，但使研究更接近真实世界中老年患者和合并多种健康问题人群的构成。

研究测量什么

主要评估指标是一组与自杀相关的严重警示事件：记录到的自杀意念、自杀未遂或故意自伤。他们跟踪这些事件随时间出现的情况，将随访分为开始后的前两周、第一年的剩余时间以及完整的两年期。他们还考察了全因死亡、抑郁复发以及重大心血管事件如心肌梗死和中风。通过标准的生存分析，研究者估计了在每个时间段内佐匹氯胺酮组与匹配对照组的风险比较。

自杀意念减少且死亡率更低

在所有时间窗口内，接受佐匹氯胺酮的患者病历中记录到的自杀相关事件更少。这一下降在治疗开始后的前两周最为明显——这段时间情绪可能高度不稳定——且益处在两年内仍可见。当研究者将该组合指标拆分开看时，大部分差异来自于记录到的自杀意念减少，而非自杀未遂或自伤行为（这些事件太稀少，难以有把握地分析）。接受佐匹氯胺酮治疗的患者在一和两年期间的全因死亡风险也低于使用其他抗抑郁药但与之相似的患者，这一模式在男女和老年患者中均有观察到。

心脏健康与安全性核查

由于佐匹氯胺酮可能短暂升高血压，研究团队特别关注重大心血管事件。在开始后的前两周内，这类事件在佐匹氯胺酮组反而更少，可能反映了谨慎的监测和对较安全患者的选择。超过这个早期窗口后，组间并无明显差异，表明在这份真实世界样本中没有明显的长期心脏额外风险。作者以多种方式重复了分析，例如调整门诊就诊频率并纳入有既往自杀行为者。总体上佐匹氯胺酮与自杀意念减少的模式经得起检验，尽管在某些敏感性分析中长期优势有所缩小。

对患者意味着什么

对于与严重抑郁共处的人群，这些发现令人谨慎乐观。在日常的住院实践中，佐匹氯胺酮与记录到的自杀意念减少和两年内死亡减少相关，且未见严重心脏问题增加。与此同时，研究无法断定它是否真正减少自杀未遂或自伤行为，且患者之间隐藏的差异仍可能解释部分结果。这项工作不能证明因果关系，但为图景增添了重要一环：在现行的安全防护下使用时，佐匹氯胺酮似乎能为部分病情最重的抑郁患者提供持久益处，同时维持可接受的安全性概况。

引用: Liu, TH., Shen, HS., Wu, JY. et al. Sustained effectiveness and safety of esketamine for major depressive disorder: a target trial simulation of real-world data. Transl Psychiatry 16, 254 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-04032-3

关键词: 佐匹氯胺酮, 重度抑郁, 自杀意念, 真实世界证据, 抗抑郁药安全性