蘑菇素诱导的甲基组关联研究：酒精使用障碍患者的甲基化变化

这项研究对人们为何重要

像蘑菇素这样的致幻药正被作为新工具测试，用以帮助有酒精问题和抑郁的人群，常常只需一到两次有指导的会话即可。本研究提出了一个更深层的问题：蘑菇素是否会在我们的生物学上留下微小且持久的痕迹，这些痕迹或许可以解释为什么有些人在单次给药后数周仍感到好转？

观察DNA上的标记

研究者关注DNA甲基化，这是一类化学标签，可以在不改变DNA序列的情况下微调基因表达。他们研究了37名刚完成戒断的酒精使用障碍患者，这些人参加了在苏黎世严格控制的临床试验。参与者被随机分配接受蘑菇素或无活性安慰剂，两组均配合心理治疗，并在治疗前、治疗后一天和大约一个月后抽取了血样。除了跟踪饮酒情况外，团队还测量了抑郁和绝望感评分，以观察情绪随时间的变化。

临床中的情况

在这项试验中，蘑菇素在主要饮酒结局上并未明显优于安慰剂，例如参与者保持不饮酒的时间或给药后四周内的饮酒量。然而，接受蘑菇素的人在抑郁和绝望感评分上报告的下降比安慰剂组更显著。由于抑郁常与酒精问题并存，这种情绪改善仍使该试验成为研究潜在生物学变化的有价值平台，即便主要的饮酒指标并未如预期改变。

追踪基因调控的微小改变

团队扫描了血细胞中全基因组数十万处甲基化位点，发现少数位点的甲基化随时间变化并在蘑菇素组与安慰剂组间呈现不同的模式。一个值得注意的位点位于名为TLE4的基因内，该基因参与脑发育、神经元身份决定和免疫调控。另一小区域靠近RASGRP4基因，这个基因对某些免疫细胞很重要，该处在给药后一天表现出更高的甲基化。尽管这些变化幅度较小且不能证明因果关系，但它们提示蘑菇素可能轻微调节与大脑线路和免疫功能相关的基因。

与情绪和饮酒相关的模式

研究者不仅查看单个基因组位点，还将那些倾向于一起变化的甲基化位点归为组块。一些这样的簇与蘑菇素治疗相关，而另一些与抑郁评分或饮酒行为的变化相关，无论是否接受治疗。与情绪改善和酒精使用相关的模块常包含与脑可塑性、神经信号传递和免疫系统相关的基因。在对若干“候选”基因的更细致观察中，团队在与致幻剂的关键靶点——5-HT2A（血清素2A）受体邻近，及炎症信使TNF附近，观察到小幅的甲基化变化，进一步指向大脑与免疫通路的可能作用。

关于谁可能受益的线索

研究者还探索了基线甲基化模式能否区分在蘑菇素治疗后保持戒酒的人与未能戒酒的人。在这一小规模且高度探索性的分析中，他们在与脑可塑性和若干神经递质系统有关的基因相关位点看到差异。这些早期线索表明，既有的分子模式未来可能有助于预测谁更可能从致幻剂辅助疗法中受益，尽管需要更大规模的研究来检验这一想法。

对未来的意义

这项试点研究并未表明蘑菇素会重写我们的基因或确凿地解释其治疗效应。相反，它提供了早期线索，显示在酒精使用障碍患者中，单次蘑菇素会话伴随DNA化学标签的细微变化，尤其集中在与血清素信号、免疫活动和大脑可塑性相关的基因上。如果未来更大规模的试验确认这些模式，血液中的此类甲基化标记可能帮助科学家追踪蘑菇素如何影响机体，并为为同时遭受酒精问题与抑郁困扰的人群寻找更安全、更具针对性的治疗提供指导。

引用: Urban, M.M., Zillich, L., Rieser, N.M. et al. Epigenome-wide association study of psilocybin-induced methylome changes in alcohol use disorder. Transl Psychiatry 16, 283 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03961-3

关键词: 蘑菇素, 酒精使用障碍, DNA甲基化, 致幻疗法, 免疫信号