一次基于消退的N-乙酰半胱氨酸治疗可长期降低可卡因复吸

这对成瘾问题为何重要

可卡因成瘾之所以难治，是因为许多人即便在长期戒断和治疗后仍会复吸。该研究探讨了一种常用药物N-乙酰半胱氨酸（通常简称NAC，已用于其他疾病）是否可以在恰当时刻仅给予一次，以增强基于消退的治疗效果并长期降低复吸风险。

促成复吸的顽固脑回路模式

可卡因使用障碍不仅与意志力和习惯有关，还涉及深刻的脑内化学变化。其中一项关键因素是谷氨酸——一种帮助神经细胞在连接认知区与奖赏中枢的回路中交流的神经递质。反复使用可卡因后，这些回路的基础谷氨酸水平下降，而当个体遇到与毒品相关的提示或情境时会出现短暂激增。这种失衡使毒品记忆和渴求异常强烈，因此与可卡因相关的视觉、声音或场所可能在停止使用后仍触发重新寻求毒品的行为。

一种熟悉药物的新用途

N-乙酰半胱氨酸是一种使用已久的药物，通过为脑支持细胞内的转运系统提供原料，能恢复更正常的谷氨酸运动。这样可激活神经末梢上的一组“制动”受体（称为mGlu2/3），抑制过度的谷氨酸释放。先前的动物与人类研究提示，反复给药的NAC可能减少渴求并防止复吸，但临床结果并不一致，尤其是在单独服用NAC时。本研究的作者提出了不同的问题：能否在恰当时机给予一次NAC，并配合消退式学习，从而巩固更强的“无毒品”记忆并提供持久的复吸保护？

大鼠实验揭示的发现

为检验这一想法，研究者训练大鼠通过一个动作自我给药可卡因，同时伴随光与声的提示。在十天训练和一周强制戒断后，一些大鼠在首次消退训练前30分钟接受了一次NAC注射，在消退训练中它们的寻药动作不再产生可卡因或提示。接受较高剂量NAC的大鼠在首次消退日表现出更少的寻药行为。更值得注意的是，数周后，当暴露于与可卡因相关的提示、一次可卡因“诱发”注射，或仅仅随着时间推移时，这些大鼠远不如接受生理盐水注射的对照组容易恢复寻药行为。

一次给药如何产生长期影响

后续实验探查了这种长期效应的机制。当NAC在居笼环境中给药而不是在消退训练前给予时，它不再产生持久保护，尽管仍能短暂减少寻药行为。这表明获益依赖于将NAC与主动重新暴露于毒品相关情境相配对，类似于在人体的暴露疗法中把药物时机与暴露同步。研究团队还在NAC处理期间用另一种药物阻断了mGlu2/3“制动”受体。这并未阻止NAC在首次消退日降低寻药，但完全抹除了长期的抗复吸效应。这提示在消退期间激活这些受体对随时间重写大脑对毒品提示的反应至关重要。

从实验室发现到潜在治疗

研究者还表明，NAC不仅减少由离散提示触发的复吸，也减少由原始用药环境本身触发的复吸——这在现实中是对成瘾者非常强的诱因。由于NAC已广泛使用、总体安全且成本低廉，这些发现指向一种可行策略：与其连续数周或数月给药，不如在旨在削弱毒品记忆的暴露疗法会话前给予一次剂量。尽管此项工作是在雄性大鼠中完成，且确切的脑内变化是推断而非直接测量，但它支持将NAC作为一种低负担、按行为时机配合心理治疗的辅助方法，在可卡因及可能的其他物质使用障碍中进行测试。

这对人们意味着什么

简单来说，该研究表明，如果在学习会话开始时仅给一次NAC——此时毒品提示不再带来奖励——它可以帮助大脑建立更强的新记忆：“这些提示不再代表可卡因。”通过特定的谷氨酸受体驱动的这种强化学习，使动物在后来遇到毒品提示或曾经使用毒品的地方时不太可能复吸。尽管在将此方法广泛应用于人类之前还需更多研究，但这一思路带来了希望：一次时机合适的药物给药或可显著增强现有心理治疗在防止复发方面的持久效果。

引用: Huang, S., Song, Z., Shi, C. et al. A single extinction-based treatment with N-Acetylcysteine produces long-term reduction in cocaine relapse. Transl Psychiatry 16, 186 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03954-2

关键词: 可卡因成瘾, N-乙酰半胱氨酸, 复发预防, 消退疗法, 谷氨酸运动