靶向 ZMIZ1 通过染色质重塑诱导急性髓性白血病分化

把停滞的血细胞拉回正轨

急性髓性白血病是一种快速发展的血液癌症，未成熟的白细胞停留在早期发育阶段，挤占健康血细胞。该研究探讨了一种新的方法，通过关闭一种名为 ZMIZ1 的鲜为人知的蛋白来诱导这些被阻滞的细胞成熟，而不是无限增殖，从而逆转癌变状态。

白血病细胞中的隐蔽开关

研究人员首先询问哪些基因积极阻止白血病细胞成熟。他们在人体白血病细胞系中使用 CRISPR 基因编辑，系统性地关闭数百个疑似调节因子，然后分选出在细胞表面开始显示正常髓系成熟特征的细胞。在预期的命中中，出现了一个意外：一种名为 ZMIZ1 的蛋白——此前主要与 T 细胞癌症相关——成为了一个关键的“刹车”，帮助维持急性髓性白血病细胞的不成熟状态。

逼迫癌细胞长大成熟

在人体白血病细胞中沉默 ZMIZ1 后，许多细胞在显微镜下形态发生改变，表现出成熟白细胞的特征，而非芽细胞样形态。分化的表面标志上升，增殖减慢，更多细胞进入程序性死亡，这些都是迫使白血病细胞成熟并失去干样自我更新能力的经典特征。在小鼠模型中，删除 Zmiz1 基因降低了白细胞计数，减少了如脾脏和肝脏等器官中的白血病负荷，缩小了白血病干/祖细胞库并延长了存活期，尽管并未完全根除疾病。

ZMIZ1 如何重构细胞的控制室

为理解 ZMIZ1 是如何发挥这种控制作用，研究团队观察了细胞核内的情况。在那里，ZMIZ1 会聚集成微小的液滴或凝聚体，表现得像液体簇。这些液滴位于被称为超级增强子的关键 DNA 区域上——这些密集的控制区强烈驱动决定血细胞身份和免疫逃逸的基因表达。ZMIZ1 帮助维持这些区域上的活性化学标记，并支持将增强子与基因开关连接的 DNA 回路。一种名为 MEF2D 的伙伴蛋白结合到许多相同位点；ZMIZ1 在染色质上稳定 MEF2D，两者共同维持白血病程序的运行，同时阻止完全分化。

解除阻滞的小分子

随后研究人员寻找能结合 ZMIZ1 并破坏其功能的类药物化合物。他们利用结构模型并筛选数万种分子，鉴定出两种候选物 SIH-001 和 SIH-002，这些分子可与 ZMIZ1 高亲和力结合并在细胞内使其不稳定，而对相关蛋白无明显影响。用这些化合物处理白血病细胞和来源于患者的类器官，可减弱 ZMIZ1 在 DNA 上的作用，触发分化、促进细胞死亡，并将基因活性从干性状态转向血液发育和抗原呈递。在小鼠白血病模型中，单用 SIH-001 可适度延长存活期；与现有药物（如 BCL2 抑制剂 venetoclax）联合使用时，可进一步降低白血病负荷并推动芽细胞向更成熟的状态转变。

对患者可能意味着什么

这些发现将 ZMIZ1 定位为核内“热点”的核心组织者，帮助白血病细胞保持年轻并对免疫系统隐身。通过基因学方法或早期小分子破坏 ZMIZ1，白血病细胞被推动分化并在表面展示更多免疫标志，可能使其更易被清除。尽管这些候选药物仍需大量改进和检测，该工作凸显了 ZMIZ1 作为急性髓性白血病中基于分化疗法的有前景靶点，未来可能与现有化疗和靶向药物联合使用。

引用: Li, H., Liu, Y., Cui, J. et al. Targeting ZMIZ1 induces differentiation in acute myeloid leukemia via chromatin remodeling. Sig Transduct Target Ther 11, 189 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02766-6

关键词: 急性髓性白血病, ZMIZ1, 细胞分化, 染色质重塑, 超级增强子