肿瘤素M受体与细胞内氯通道1相互作用驱动胶质母细胞瘤中的关键致癌通路

这项脑癌研究为何重要

胶质母细胞瘤是致死率极高的脑癌之一，现有治疗仅能为患者带来短暂的生存延长。本研究揭示了两种位于胶质母细胞瘤干细胞表面的鲜为人知分子如何通力合作，以助长肿瘤生长并增强对治疗的抵抗力。通过揭示这一隐蔽的伙伴关系，研究指向了一种新的策略——在不必针对细胞内所有突变的情况下，使这些侵袭性肿瘤变得脆弱。

一种致命脑肿瘤及其隐藏的动力

胶质母细胞瘤由一小群具有干性特征的细胞驱动，这些细胞能够自我更新、抵抗治疗并在治疗后重新占据肿瘤。许多此类细胞携带一种过度活化的生长受体变体EGFRvIII，该变体即使在无外部刺激的情况下也能持续开启生长信号。另一种表面蛋白——肿瘤素M受体（OSMR）已知可支持这些信号并帮助细胞抵御放疗等压力。然而，OSMR究竟如何连接外部信号、能量代谢和肿瘤微环境，仍未被完全理解。

绘制细胞表面关键伙伴的地图

为了解答这一问题，研究者使用一种名为MaMTH-HTS的大规模筛选方法，在活细胞中搜索数千种人源蛋白中与OSMR发生物理相互作用的候选者。他们在有无EGFRvIII存在的条件下都进行了筛选，生成了一张详细的“相互作用图谱”，显示出数百个候选伙伴，许多参与代谢、信号传导和免疫反应。在同时出现于两种条件下的一小组蛋白中，有一个尤为突出：细胞内氯通道1（CLIC1），这是一种能够在细胞内部和细胞膜之间移动并在膜上发挥氯离子通道功能的蛋白。CLIC1在多种癌症中高表达，尤其在侵袭性胶质母细胞瘤亚型中丰富。

驱动肿瘤干细胞的紧密伙伴关系

研究团队随后在来源于患者的脑肿瘤干细胞中检验了CLIC1的作用。当他们通过RNA干扰降低CLIC1水平或使用CRISPR永久破坏其基因时，干细胞的分裂、球体形成能力以及维持干性状态的能力显著丧失。成像和生化检测表明，CLIC1与OSMR和EGFRvIII在细胞表面共定位，三者通过外部区段组装成一个大型复合体。去除CLIC1显著削弱了OSMR与EGFRvIII之间的物理相互作用，降低了细胞内关键生长调节因子STAT3的活性，并减少了装入肿瘤用于影响邻近细胞的小型胞外囊泡中的EGFRvIII含量。

离子、电流与生长信号

鉴于CLIC1能形成离子通道，研究者探究其电学活性是否与生长信号相关。通过膜片钳记录，他们在肿瘤干细胞中测得一种独特的氯电流，该电流对CLIC1抑制剂敏感。当他们降低OSMR水平时，该电流减弱，表明OSMR有助于维持膜上CLIC1的功能。为更精确地靶向该通道，他们开发了一种单克隆抗体tmCLIC1omab，该抗体结合膜态CLIC1并抑制其离子流。用该抗体处理胶质母细胞瘤细胞后，氯电流减少、细胞生长放慢，并且EGFRvIII与STAT3的激活性磷酸化显著降低，但这一效应仅在携带EGFRvIII突变的细胞中出现。

从细胞培养到动物模型

研究团队接着在活体动物中测试CLIC1的作用。当将缺失CLIC1的脑肿瘤干细胞移植到小鼠脑内时，所形成的肿瘤生长更慢，且动物的存活期比接受未改造细胞的对照组更长。来自CLIC1缺失组的肿瘤样本显示EGFR和EGFRvIII的激活显著降低，STAT3活性也减少，这与细胞培养结果一致。在另一组实验中，用tmCLIC1omab抗体处理携瘤小鼠可使肿瘤缩小且未见明显毒性，支持了阻断膜态CLIC1可压制驱动胶质母细胞瘤进展的信号回路的观点。

对未来治疗的意义

简而言之，这项工作表明，一种炎症信号受体（OSMR）与一种可改变位置的离子通道（CLIC1）在胶质母细胞瘤干细胞表面相互合作，以保持强大的生长开关处于打开状态。它们的协作稳定了包含EGFRvIII在内的更大复合体，维持细胞膜的电和离子平衡，并增强有助于肿瘤生长、扩散和抗疗的信号。通过遗传手段或靶向抗体破坏CLIC1，研究者能够削弱这些信号，降低肿瘤干细胞的适应性，并在小鼠中减缓肿瘤生长。这提示未来设计旨在阻断OSMR–CLIC1相互作用或抑制膜态CLIC1的小分子或肽类药物，可能成为现有治疗的有益补充，为胶质母细胞瘤患者提供新的治疗途径。

引用: Mansourabadi, A.H., Qu, D., Cianci, F. et al. An oncostatin M receptor and chloride intracellular channel 1 crosstalk drives key oncogenic pathways in glioblastoma. Sig Transduct Target Ther 11, 194 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02723-3

关键词: 胶质母细胞瘤, 脑肿瘤干细胞, 离子通道, EGFRvIII, STAT3 信号